[發(fā)明專利]一種依法韋侖中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811014190.7
• 申請日: 2018-08-31
• 公開（公告）號: CN108997150B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃小庭;潘江平;洪道明
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇沙星化工有限公司
• 主分類號: C07C215/68
• 分類號: C07C215/68;C07C213/00;C07C233/15;C07C231/02;C07C233/33;C07C231/12
• 代理公司: 南京常青藤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32286
• 代理人: 黃胡生

本發(fā)明提供一種依法韋侖中間體的制備方法，涉及化合物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明以鄰鹵苯胺(Ⅱ)為原料，先用酰氯對胺基進行保護，生成的N?酰基?2?鹵?苯胺(Ⅲ)然后與金屬鎂反應(yīng)生成格氏試劑，再與三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)反應(yīng)得到N?酰基?2?(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)，然后在催化劑作用下與氯氣反應(yīng)得到N?酰基?4?氯?2?(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)，再經(jīng)過水解、成鹽得到4?氯?2?(三氟乙酰基)苯胺鹽酸鹽水合物(Ⅰ)。本發(fā)明合成步驟短、操作簡單、安全性較好，且原料的選擇性較多，目標產(chǎn)物收率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依法韋侖中間體的制備方法。

背景技術(shù)

隨著全球感染艾滋病毒人群的增加，治療艾滋病藥物得到了醫(yī)療行業(yè)越來越多的關(guān)注。依法韋侖是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，于1998年才開始上市，是治療艾滋病最有效的方法——“雞尾酒療法”中最主要的藥物之一，具有毒副作用小、治療效果好的優(yōu)點。

4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺鹽酸鹽水合物是合成依法偉侖藥物的關(guān)鍵中間體，已有較多文獻對該藥物的合成方法進行了報道，如文獻Tetrahedron,1991,3207；J.Org.Chem.63(23),1998,8536-8543；US5932726；WO9637457采用對氯苯胺與特戊酰氯反應(yīng)，得到的中間體與丁基鋰反應(yīng)后再與三氟乙酸乙酯反應(yīng)，然后再在酸性條件下脫特戊酰氯、成鹽得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺鹽酸鹽水合物，但是該方法需要大量使用丁基鋰，而丁基鋰價格昂貴且危險性高。

因此，急需一種成本較低、更加環(huán)保、安全性較好、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的依法韋侖中間體4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺鹽酸鹽水合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種依法韋侖中間體4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺鹽酸鹽水合物的制備方法，該方法具有制備成本較低、更加環(huán)保、安全性較好、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。

本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

一種依法韋侖中間體的制備方法，包括以下合成步驟：

S1、以鄰鹵苯胺(Ⅱ)為原始原料，與酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)得到中間體N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)；

S2、將步驟S1制得的中間體N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)溶解在四氫呋喃中，并在金屬鎂的催化下生成格氏試劑，然后與三氟乙酰鹵(Ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)或三氟乙酸乙酯反應(yīng)，得到N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)；

S3、將步驟S2制得的N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)與氯氣反應(yīng)得到N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)；

S4、將步驟S3制得的N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)在酸性條件下，通過鹽酸作用發(fā)生水解反應(yīng)及成鹽反應(yīng)，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺鹽酸鹽水合物(Ⅰ)，所采用的溶劑為冰醋酸；

具體合成路線為：

其中，X為Cl或Br或I，為丙酰基、丁酰基、戊酰基、異丁酰基、2-甲基丁酰基、異戊酰基和特戊酰基中的一種，R²為Cl、Br、F、哌啶基、二乙氨基、二甲氨基、嗎啉基和四氫吡咯基中的一種，式Ⅳ所示化合物也可替換為三氟乙酸乙酯。

優(yōu)選的，S1步驟中酰氯與鄰鹵苯胺(Ⅱ)的投料摩爾比為1.02～1.10:1，反應(yīng)溫度為-10～50℃。

優(yōu)選的，S2步驟中四氫呋喃的質(zhì)量為N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)質(zhì)量的2～15倍，N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)在金屬鎂的催化下生成格氏試劑的反應(yīng)溫度為0～80℃。