[發明專利]一種依法韋侖中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811014190.7
• 申請日: 2018-08-31
• 公開（公告）號: CN108997150B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 黃小庭;潘江平;洪道明
• 申請（專利權）人: 江蘇沙星化工有限公司
• 主分類號: C07C215/68
• 分類號: C07C215/68;C07C213/00;C07C233/15;C07C231/02;C07C233/33;C07C231/12
• 代理公司: 南京常青藤知識產權代理有限公司 32286
• 代理人: 黃胡生

1.一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，包括以下合成步驟：

S1、以鄰鹵苯胺(Ⅱ)為原始原料，與酰氯發生酰化反應得到中間體N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)；

S2、將步驟S1制得的中間體N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)溶解在四氫呋喃中，并在金屬鎂的催化下生成格氏試劑，然后與三氟乙酰鹵(Ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)或三氟乙酸乙酯反應，得到N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)；

S3、將步驟S2制得的N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)與氯氣反應得到N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)；

S4、將步驟S3制得的N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅵ)在酸性條件下，通過鹽酸作用發生水解反應及成鹽反應，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺鹽酸鹽水合物(Ⅰ)，所采用的溶劑為冰醋酸；

具體合成路線為：

其中，X為Cl或Br或I，為丙酰基、丁酰基、戊酰基、異丁酰基、2-甲基丁酰基、異戊酰基和特戊酰基中的一種，R²為Cl、Br、F、哌啶基、二乙氨基、二甲氨基、嗎啉基和四氫吡咯基中的一種，式Ⅳ所示化合物也可替換為三氟乙酸乙酯。

2.根據權利要求1所述的一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，S1步驟中酰氯與鄰鹵苯胺(Ⅱ)的投料摩爾比為1.02～1.10:1，反應溫度為-10～50℃。

3.根據權利要求1所述的一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，S2步驟中四氫呋喃的質量為N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)質量的2～15倍，N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)在金屬鎂的催化下生成格氏試劑的反應溫度為0～80℃。

4.根據權利要求3所述的一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，S2步驟中四氫呋喃的質量為N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)質量的2～4倍，N-酰基-2-鹵-苯胺(Ⅲ)在金屬鎂的催化下生成格氏試劑的反應溫度為30～60℃。

5.根據權利要求1所述的一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，S2步驟中格氏試劑與三氟乙酰鹵(Ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(Ⅳ)或三氟乙酸乙酯的反應溫度為-20～10℃。

6.根據權利要求1所述的一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，S3步驟中N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)與氯氣發生氯化反應是在光源的引發下進行。

7.根據權利要求1所述的一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，S3步驟中N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)與氯氣發生氯化反應的反應溫度為-20～20℃。

8.根據權利要求1所述的一種依法韋侖中間體的制備方法，其特征在于，S3步驟中N-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(Ⅴ)與氯氣發生氯化反應采用的反應溶劑為二氯甲烷，氯仿和四氯化碳中的一種。