[發明專利]他唑巴坦二苯甲酯的合成方法

在審

• 申請號: 201811005991.7
• 申請日: 2018-08-30
• 公開（公告）號: CN109053767A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 洪浩;盧江平;包登輝;袁龍
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團(天津)股份有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87;C07D499/04
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;謝湘寧

本發明提供了一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。該合成方法包括：在催化劑的作用下，使化合物A和雙氧水進行氧化反應，得到他唑巴坦二苯甲酯(合成路線如下)。本申請提供的合成方法中，采用雙氧水做氧化劑，唯一的副產物為水，這一方面能夠大大減少廢固的生成，使三廢量得到極大減少，提高工藝的環保性，另一方面由于反應的副產物僅為水，因而采用該合成方法還有利于提高他唑巴坦二苯甲酯產品的純度。此外，上述合成方法還具有產品的純度可達98％，后處理操作簡單，分離收率高達95.7％及易于放大生產等優點。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體而言，涉及一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。

背景技術

他唑巴坦是日本大鵬制藥公司開發的新型青霉烷砜類β-內酰胺酶抑制劑。1992年他唑巴坦鈉/哌拉西林那的復合制劑(1:8)首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。他唑巴坦具有穩定性好、毒性低、抑酶活性強等特點，是目前臨床評價最有前途的β-內酰胺酶抑制劑。由于他唑巴坦的優異性能，國內外已有多家科研單位和生產廠家對其合成進行了廣泛的研究，并取得了一定的成果。

現有文獻報道了以6-APA為原料，經重氮化、溴代等反應制得關鍵中間體青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物，再與2-巰基苯并噻唑縮合后，經氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6，6-二氫青霉烷酸二苯甲酯，該中間體再經縮合、氧化等步驟得到他唑巴坦酸，總收率為16.3％。該法的缺點是合成路線較長，總收率不理想。

現有文獻報道了以2α-甲基-2β-氯甲基-青霉烷酸二苯甲酯為原料，經碘代、1，2，3-三氮唑取代、氧化、脫保護4步反應得到他唑巴坦，4步總收率為51.3％。該法雖然反應步驟少，總收率高，但起始原料價格昂貴，成本較高，不適合工業化大生產。

另一篇文獻以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物為原料經開環、氯甲基化、疊氮化、高錳酸鉀氧化、1，3-偶極環加成、脫保護等步驟合成他唑巴坦。該路線步驟較短，但原料價格較高，對設備要求也高，而且需要使用汞氧化物，環境污染較為嚴重。

另一篇文獻以6-氨基青霉烷酸為原料，以酯化、氧化反應制得關鍵中間體6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯，再與2-羥基苯并噻唑縮合后，經氯代、成環、氧化、水解等反應得到他唑巴坦，總收率達8％以上。該合成路線較長，工藝過程復雜，收率低，不適于工業化大生產。

另一篇文獻報道了以青霉素G鉀鹽為原料合成他唑巴坦的合成路線。雖然青霉素G鉀鹽相對于6-氨基青霉烷酸價格便宜，但在該合成工藝中使用了危險易爆的物質，并且在親核取代反應中生成了六元環異構化副產物，總收率低。

又一篇文獻報道了以50％雙氧水和乙酸酐作氧化劑，替代高錳酸鉀合成他唑巴坦二苯甲酯，減少了固廢的生成。但反應機理是現場生成危險易爆的過氧乙酸實現底物的氧化，不適于工業化大生產。

綜上所述，目前他唑巴坦的合成路線存在合成步驟長，合成技術復雜，副產物較多，收率低，生產成本高，環境污染嚴重等問題。國內對他唑巴坦的研究尚未取得令人滿意的結果，因此，研究出切實可行的適合于工業化大生產的工藝路線具有重要意義。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，以解決現有的合成他唑巴坦二苯甲酯的方法存在副產物較多、產品收率低及環境污染嚴重的問題。

為了實現上述目的，本發明提供了一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，合成方法包括：在催化劑的作用下，使化合物A和雙氧水進行氧化反應，得到他唑巴坦二苯甲酯，合成路線如下：

進一步地，化合物A和雙氧水的摩爾比為1:1～10。

進一步地，化合物A和雙氧水的摩爾比為1:2～10。

進一步地，氧化反應的反應溫度為20～100℃。