[發明專利]一種具有高親和性的新型骨靶向納米粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201810991593.0
• 申請日: 2018-08-29
• 公開（公告）號: CN109125292A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 魏坤;嚴柳柳;胡方斌;牛雪明;莫燦龍;楊業國
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K45/00;A61K47/28;A61P19/10;C08G81/00;A61K31/546;A61K31/366;A61K31/704;A61K31/192;A61K31/7048
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 何淑珍;江裕強

本發明提出一種具有高親和性的新型骨靶向納米粒及其制備方法。該骨靶向納米粒包括PLGA?PEG?COOH聚合物藥物載體、骨靶向物質四環素以及疏水性藥物。本發明還公開了該高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法。聚合物PLGA?COOH和NH2?PEG?COOH在EDC/NHS催化劑作用下生成PLGA?b?PEG?COOH聚合物，通過四環素進行表面修飾，利用四環素的骨沉積能力，使載體具備骨組織靶向性能，以此實現對抗骨質疏松癥藥物的有效骨組織遞送。本發明利用四環素的骨沉積能力，使載體具備骨組織靶向性能，以此實現對抗骨質疏松癥藥物的有效骨組織遞送。

技術領域

本發明屬于醫學材料技術領域，具體涉及一種具有高親和性的新型骨靶向納米粒及其制備方法。

背景技術

骨質疏松癥是一種以骨組織微結構的退變、骨量降低、骨脆性增加以及繼發骨折危險性增加為主要特征的骨骼系統疾病。骨質疏松最常見的癥狀是疼痛，以腰背疼痛為主，嚴重骨痛可影響人的日常生活、飲食和睡眠等，常使病人生活無規律；骨質疏松癥的嚴重癥狀為骨折，與普通創傷性骨折不同，骨質疏松性骨折是一種低能量脆性骨折，粉碎性骨折幾率大大增加的同時短期治療難以奏效， 嚴重影響患者的生活質量。

創傷、腫瘤、感染、病理等因素造成的骨組織缺損較常見，因而長期以來，缺損骨骼的修復一直是骨研究的重要任務。目前常用的修復方法，如自體骨移植、異體骨移植、人工合成替代物質均在一定程度上存在問題。自體骨移植受自身供體有限性的限制，且二次手術給患者帶來痛苦；異體骨移植主要存在免疫排異反應，有導致傳染疾病和腫瘤生成的可能；其他各種以金屬、陶瓷或高分子制造的人工骨替代材料也已應用于臨床但多數是作為永久植體使用，材料不可降解，不能參與人體的新陳代謝，缺損區不能通過骨重建來再生骨。因此，研究者們都在努力對現有骨移植材料進行改進或研究、開發發明骨修復材料。

理想的骨缺損修復材料應具有良好的組織相容性、來源廣泛安全可靠、具有骨傳導和骨誘導性能、具有可塑性，并可生物降解，在組織過程中能逐漸分解，不影響新生組織的結構和功能。因此，本發明基于以上特點，提出了一種具有高親和性的新型骨靶向納米給藥系統及其制備方法。

發明內容

為解決上述問題，一方面，本發明提供了一種具有高親和性的新型骨靶向納米粒，該骨靶向納米粒包括PLGA-PEG-COOH聚合物藥物載體、骨靶向物質四環素以及疏水性藥物；另一方面，本發明還提供了一種高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法。

本發明技術方案如下。

一種具有高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法，包括如下步驟：

（1）PLGA-b-PEG-COOH 聚合物的合成；

將 PLGA-COOH，NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)和EDC（1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺）共同溶于二氯甲烷中反應，生成具有活性末端的PLGA-NHS，再將生成的PLGA-NHS滴入乙醚中沉淀，用冰的乙醚和甲醇混合液反復沖洗沉淀物，去除剩余的催化劑，之后，沉淀物在真空干燥箱中干燥；后精確稱量具有活性末端的PLGA，1-2g溶于四氯甲烷中，之后再加入NH2-PEG-COOH和 N,N-diisopropylethylamine（N,N-二異丙基乙胺），磁力攪拌反應 6-12小時后，將生成物逐漸滴入甲醇中沉淀，并用冰甲醇反復洗滌沉淀物 3-5 次，去除未反應的 PEG-COOH 和催化劑，反應生成的聚合物，即PLGA-b-PEG-COOH；

（2）PLGA-b-PEG-TC聚合物的合成

利用脫水劑催化PLGA-b-PEG-COOH的末端羧基與四環素(Telracycline，TC)的羥基之間的酯化脫水反應，得到四環素-PEG-b-PLGA嫁接物；為提高反應活性，整個過程需要在無水條件下進行，故利用無水DMF作為反應溶劑，同時添加氮氣保護，減少空氣中水分的介入；

（3）載藥納米粒的制備