[發(fā)明專利]一種具有高親和性的新型骨靶向納米粒及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810991593.0
• 申請日: 2018-08-29
• 公開（公告）號: CN109125292A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏坤;嚴(yán)柳柳;胡方斌;牛雪明;莫燦龍;楊業(yè)國
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K45/00;A61K47/28;A61P19/10;C08G81/00;A61K31/546;A61K31/366;A61K31/704;A61K31/192;A61K31/7048
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 何淑珍;江裕強

1.一種具有高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）PLGA-b-PEG-COOH 聚合物的合成；

將 PLGA-COOH，NHS(N-羥基琥珀酰亞胺)和EDC（1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺）共同溶于二氯甲烷中反應(yīng)，生成具有活性末端的PLGA-NHS，再將生成的PLGA-NHS滴入乙醚中沉淀，用冰的乙醚和甲醇混合液反復(fù)沖洗沉淀物，去除剩余的催化劑，之后，沉淀物在真空干燥箱中干燥；后精確稱量具有活性末端的PLGA，1-2g溶于四氯甲烷中，之后再加入NH2-PEG-COOH和 N,N-diisopropylethylamine（N,N-二異丙基乙胺），磁力攪拌反應(yīng) 6-12小時后，將生成物逐漸滴入甲醇中沉淀，并用冰甲醇反復(fù)洗滌沉淀物 3-5 次，去除未反應(yīng)的 PEG-COOH 和催化劑，反應(yīng)生成的聚合物，即PLGA-b-PEG-COOH；

（2）PLGA-b-PEG-TC聚合物的合成

利用脫水劑催化PLGA-b-PEG-COOH的末端羧基與四環(huán)素(Telracycline，TC)的羥基之間的酯化脫水反應(yīng)，得到四環(huán)素-PEG-b-PLGA嫁接物；為提高反應(yīng)活性，整個過程需要在無水條件下進行，故利用無水DMF作為反應(yīng)溶劑，同時添加氮氣保護，減少空氣中水分的介入；

（3）載藥納米粒的制備

稱取20-30mg的PLGA-b-PEG-TC與疏水性藥物混合，加入2-3mL二氯甲烷，待材料完全溶解，即作為乳化溶劑揮發(fā)法的油相；

將聚乙烯醇(PVA)配制成2％-5%(w／v)的水溶液作為水相，在高速剪切力的作用下，將2ml-5ml二氯甲烷作為油相注入2％-5%(w／v)的PVA水溶液中，接著繼續(xù)保持高速剪切力作用10-30min形成初乳液，將所得的初乳液探頭超聲20-30次，完成后轉(zhuǎn)移至梨形瓶中，待二氯甲烷基本揮發(fā)完全，將梨形瓶取下，磁力攪拌過夜，揮干殘余的二氯甲烷，同時使PLGA-b-PEG-TC納米粒固化，將所得懸液高速離心收集沉淀，用去離子水將納米粒重新分散，即得載疏水性藥物的PLGA-b-PEG-TC納米粒。

2.如權(quán)利要求1所述具有高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法，其特征在于：步驟（1）中， PLGA-COOH，NHS和EDC三者的添加量滿足質(zhì)量比為：1：1：1.5；所述催化劑包括NHS和EDC，添加比例范圍為1:1.5-1:2。

3.如權(quán)利要求1所述具有高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述脫水劑為HOBT（1-羥基苯并三唑）。

4.如權(quán)利要求1所述具有高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法，其特征在于：所述PLGA-b-PEG-COOH與四環(huán)素的質(zhì)量比為2:1-3:1。

5.如權(quán)利要求1所述具有高親和性的新型骨靶向納米粒的制備方法，其特征在于：所述疏水性藥物包括辛伐他汀、阿霉素、布洛芬、紅霉素或頭孢唑啉。

6.權(quán)利要求1~5任一項所述方法制備得到具有高親和性的新型骨靶向納米粒，其特征在于：包括可緩釋載藥納米顆粒、骨靶向物質(zhì)四環(huán)素以及疏水性藥物。

7.如權(quán)利要求6所述具有高親和性的新型骨靶向納米粒，其特征在于，所述可緩釋載藥納米顆粒分子量為16000-18000。

8.如權(quán)利要求6所述具有高親和性的新型骨靶向納米粒，其特征在于，可緩釋載藥納米顆粒NH2-PEG-COOH共聚物分子量為3300-3400。

9.如權(quán)利要求1所述具有高親和性的新型骨靶向納米粒，其特征在于：所述疏水性藥物為抗骨質(zhì)疏松類藥物。