[發(fā)明專利]一種高效上轉(zhuǎn)換納米粒子光敏劑復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810985124.8
• 申請日: 2018-08-28
• 公開（公告）號: CN108653734B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏杰;張寒冰;張傳禹;黃超;許琳琳
• 申請（專利權(quán)）人: 北京化工大學(xué)
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京領(lǐng)科知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 艾變開

本發(fā)明公開一種高效上轉(zhuǎn)換納米粒子光敏劑復(fù)合物及其制備方法，所述復(fù)合物由光子晶體、上轉(zhuǎn)換材料和光敏劑復(fù)合而成。首先由所述光子晶體和上轉(zhuǎn)換材料制備的高效上轉(zhuǎn)換納米粒子在980nm激發(fā)光激發(fā)下能發(fā)射630?675nm的發(fā)射光，且光子晶體具有增強(qiáng)熒光強(qiáng)度的作用。當(dāng)高效上轉(zhuǎn)換納米粒子與光敏劑復(fù)合后，其630?675nm的發(fā)射光能有效激發(fā)光敏劑，達(dá)到腫瘤診斷或治療的目的。本發(fā)明所述的高效上轉(zhuǎn)換納米粒子光敏劑復(fù)合物制備的光動力治療藥物，能實現(xiàn)體外用980nm激光照射依然能有效激發(fā)光敏劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種高效上轉(zhuǎn)換納米粒子光敏劑復(fù)合物，與其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力療法(Photodynamic Therapy，PDT)是利用光動力效應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)。其過程是，特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡。到目前為止已有多個醫(yī)院在臨床上采用光動力療法對腫瘤進(jìn)行診斷和治療，此外還有很多相關(guān)的研究正在進(jìn)行。

光動力治療效果好壞與否的關(guān)鍵在于藥物---光敏劑。光敏劑是能吸收和重新釋放特殊波長的卟啉類分子，具有四吡咯基結(jié)構(gòu)，主要有血卟啉衍生物、葉綠素降解產(chǎn)物和人工合成的卟啉類化合物。其光敏激發(fā)波長為630～670nm，但相比于近紅外光，其組織穿透力弱，激光照射深度淺。例如血卟啉，由于照射激光組織穿透力弱，僅適用于治療口腔、膀胱等部位和一些表淺癌癥，這對光動力治療腫瘤造成了很大局限性。

為了有效改善這種不利局面，使光動力治療的應(yīng)用更加廣泛，發(fā)明人將高效的上轉(zhuǎn)換納米材料與光敏劑復(fù)合，使得體外用近紅外光照射，體內(nèi)的光敏劑也能被激發(fā)。

摻稀土金屬離子的上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料具有獨(dú)特的上轉(zhuǎn)換性質(zhì)，激發(fā)光為980nm近紅外光，具有很強(qiáng)的組織穿透力，并具有發(fā)光穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，可將近紅外光轉(zhuǎn)換為可見光。更重要的是，稀土離子摻雜的上轉(zhuǎn)換熒光材料沒有任何毒性，因此，上轉(zhuǎn)換稀土納米顆粒可作為熒光探針，用于生物熒光成像、熒光檢測等醫(yī)藥領(lǐng)域。上轉(zhuǎn)換發(fā)光機(jī)理是基于雙光子或多光子機(jī)制將長波長激發(fā)光轉(zhuǎn)換成短波長發(fā)射光的過程。具體地，發(fā)光中心相繼吸收兩個或多個低能量光子，經(jīng)過無輻射衰減達(dá)到激發(fā)態(tài)能級，再由此返回到基態(tài)并釋放一個高能量光子。但是，目前上轉(zhuǎn)換材料存在的一個較大的問題是發(fā)光強(qiáng)度不高。

為了增強(qiáng)上轉(zhuǎn)換材料的發(fā)光強(qiáng)度，發(fā)明人在復(fù)合體系中引入光子晶體。光子晶體可以被認(rèn)為是具有不同介電常數(shù)的規(guī)則形狀材料(通常是主體聚合物中的多個層或球體)的周期性排布。周期性可以從一維(1D)到三維(3D)變化。光子晶體具有不同的反射波長，其波長由層或球之間的距離控制，并且這導(dǎo)致其特定的顏色。當(dāng)入射激發(fā)光或上轉(zhuǎn)換熒光能量處于光子帶隙能量區(qū)域時，在光子晶體的表面附近展示了有效的布拉格反射。因此，位于光子晶體表面的上轉(zhuǎn)換納米粒子將通過入射激發(fā)光或上轉(zhuǎn)換發(fā)射光與光子晶體之間的耦合而強(qiáng)烈增強(qiáng)，增強(qiáng)倍數(shù)約4-10倍。

專利文獻(xiàn)CN103223171A公開了一種卟啉類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物，所述復(fù)合物的制備方法為將稀土鹽水溶液加入到的分散體系1中，加入含1～3％氟化鈉或氟化銨的水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，在氬氣或氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至200～300℃，保溫8～24h，沉淀，清洗后，真空干燥，形成納米顆粒。將含有0.1～1％納米顆粒的甲苯或氯仿溶液，分散于含有0.5～2％卟啉類化合物的分散體系2中，升溫到200～300℃，反應(yīng)3～8h，冷卻至室溫，沉淀，真空干燥，得到納米復(fù)合物。此發(fā)明雖然解決了卟啉類化合物激發(fā)波長的問題，但其缺陷在于，沒有改變上轉(zhuǎn)換材料發(fā)光強(qiáng)度不高的問題，這會導(dǎo)致體內(nèi)的光敏劑不會被激發(fā)或激發(fā)很弱。這樣的光敏劑用在病人體內(nèi)，不僅治療效果差，反而會給病人造成很大的損害。

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種高效上轉(zhuǎn)換納米粒子光敏劑復(fù)合物，所述高效上轉(zhuǎn)換納米粒子通過光子晶體表面的布拉格反射實現(xiàn)熒光高效轉(zhuǎn)化作用的材料。以此實現(xiàn)近紅外光高效激發(fā)光敏劑，達(dá)到深度診斷和治療腫瘤的目的。