[發明專利]一種PDE9A抑制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201810984319.0
• 申請日: 2018-08-28
• 公開（公告）號: CN110862394A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 王健松;趙家冀;錢日彬;葉海鴻;鮑穎霞;楊放;張容華;裴澤建
• 申請（專利權）人: 廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種PDE9A抑制劑的制備方法，該制備方法以2,4,6?三氯?5?嘧啶甲醛溶為起始物料，在堿存在下與取代肼鹽酸鹽縮合閉環，然后進行水解反應，再與手性胺反應，重結晶純化，得到1,6?二取代?1,5?二氫吡唑并[3,4]?嘧啶?2?酮。本發明采用所選用的起始原料價廉易得，反應條件溫和，工藝操作簡單，工藝產生的三廢少，易于實現工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成工藝技術領域，具體涉及一種PDE9A抑制劑的合成工藝。

背景技術

磷酸二酯酶(PDEs)能選擇性地降解人體內的第二信使環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)。迄今已報道的PDE有11個家族，其中PDEIX能高特異性地水解cGMP(J.Bio.Chem.1998,273(25)；15559-15564)。PDEIX抑制劑能抑制PDEIX對cGMP的酶解作用，使cGMP的水平提高。有研究表明，cGMP對人的認知能力的提高起到重要的作用。因此PDEIX成為改善注意力、認知能力、學習和記憶力的新一代靶點。

中國專利CN102786525發明了一類新型PDEIX抑制劑，N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物結構式見式(I)，其對PDE9具有高選擇性，IC50最高可達15.0nm。但該專利文獻報道的此類化合物的合成方法具有以下缺點：(1)需要低溫(-78℃)，實驗室通常采用液氮冷卻，需要特殊設備，產業化條件不易達到，能耗大；(2)需要封管反應，在大規模生產過程易產生較高的壓力，存在安全風險；(3)需要柱層析分離，產品收率低，周期長，產生大量的固體廢料，環保壓力大。由于存在上述的條件限制，因此該方法只能適合于在實驗室制備克級規模的樣品，無法實現產業化的放大工業生產。

式(I)、N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物

發明內容：

本發明的目的是提供一種N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物的制備新方法，該方法具有試劑環保、條件溫和、成本低廉的特點，可滿足工業化大生產的要求。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的。本發明的方法包括以下步驟：

步驟S1：-15～0℃反應溫度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)與起始物料肼類化合物(SM2)溶于有機溶劑中，在有機堿存在下反應，得到為1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；

步驟S2：40～60℃反應溫度下，將步驟S1反應所得化合物A溶于有機溶劑中，在無機堿存在下反應，得到為6-氯-1-取代-1,5-二氫吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；

步驟S3：80～120℃反應溫度下，將步驟S2反應所得物B溶于有機溶劑中，在有機堿存在下，與α-苯乙胺類化合物(SM3)反應6-20小時，得到為N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類的化合物C。

本發明制備N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物的工藝路線如下：

其中，R1選自異丙基、環戊基、環己基、異丁基、苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、鄰氯苯基、吡啶-2-苯基；

R2選自氫、氯。

本發明的制備方法分為三個步驟，每個步驟的制備過程詳述如下。

一、步驟S1的過程

以2,4,6-三氯嘧啶甲醛和SM2為起始物料，以有機堿作為反應的促進劑，在有機溶劑中，在-15℃～0℃反應，反應完畢過濾即得到化合物A，無需減壓蒸餾，柱層析純化等操作；此反應溫度條件，產業化采用常規的冰鹽水冷卻系統即可達到，無需特殊冷卻裝置。