[發明專利]一種PDE9A抑制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201810984319.0
• 申請日: 2018-08-28
• 公開（公告）號: CN110862394A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 王健松;趙家冀;錢日彬;葉海鴻;鮑穎霞;楊放;張容華;裴澤建
• 申請（專利權）人: 廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種PDE9A抑制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

步驟S1：-15～0℃反應溫度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)與起始物料肼類化合物(SM2)溶于有機溶劑中，在有機堿存在下反應，得到為1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；

步驟S2：40～60℃反應溫度下，將步驟S1反應所得化合物A溶于有機溶劑中，在無機堿存在下反應，得到為6-氯-1-取代-1,5-二氫吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；

步驟S3：80～120℃反應溫度下，將步驟S2反應所得物B溶于有機溶劑中，在有機堿存在下，與α-苯乙胺類化合物(SM3)反應6-20小時，得到為N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類的化合物C；

所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物的反應式為：

其中，R1選自異丙基、環戊基、環己基、異丁基、苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、鄰氯苯基、吡啶-2-苯基；

R2選自氫、氯。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟S1中所述有機溶劑為質子極性溶劑，所述的有機堿為含有1-9個碳原子的脂肪胺。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟S2中所述有機溶劑為非質子極性溶劑，所述無機堿為堿金屬的氫氧化物。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟S3中所述的有機溶劑為非質子溶劑；步驟S3中所述有機堿為含有1-15個碳原子的脂肪胺或含有4-15個碳原子的芳香胺。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于步驟S1中所述的質子極性溶劑選自為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種的任意比例混合，所述含有1-9個碳原子的脂肪胺選自三乙胺、二乙胺。

6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于步驟S2中所述非質子極性溶劑選自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種的任意比例混合，所述堿金屬的氫氧化物選自NaOH、KOH、CsOH的一種或多種。

7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于步驟S3中所述非質子溶劑為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環中的一種或多種的任意比例混合，所述含有1-15個碳原子的脂肪胺選自三乙胺或二異丙基乙基胺，所述含有4-15個碳原子的芳香胺為吡啶。

8.根據權利要求1、3或6中任一項所述的方法，其特征在于步驟S2中所用無機堿濃度為0.2-2摩爾每升，用量為1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶摩爾數的1-15倍。

9.根據權利要求1中所述的制備方法，其特征在于步驟為：

步驟S1：-15～0℃溫度下，將2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛溶于有機溶劑中，滴加SM2在極性溶劑中的溶液，再滴加三乙胺溶液，攪拌后析出固體，過濾，水洗得到化合物A；

步驟S2：將步驟S1中所得化合物A溶于有機溶劑中，滴加無機堿水溶液，加熱至40～60℃反應后，調節PH至5.0，過濾，固體用有機溶劑打漿，得化合物B；

步驟S3：將步驟S2中所得化合物B溶于非質子溶劑中，加入SM3，再滴加有機堿，加熱至溫度為80℃-120℃，反應6-20小時，降溫減壓旋干，用乙酸乙酯和水溶解，調節PH至中性，有機相用活性炭脫色、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑，重結晶得到化合物C。

10.根據權利要求9中所述制備方法，其特征在于步驟S2中所述打漿所用的有機溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈。