[發明專利]喜樹堿-羥基乙酸-去甲斑蝥素結合物及其應用

在審

• 申請號: 201810980917.0
• 申請日: 2018-08-27
• 公開（公告）號: CN110862403A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 趙長闊;王先恒;郭偉航;胡艇;徐浪;周亦琪;龍亮葉
• 申請（專利權）人: 遵義醫學院
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P35/00
• 代理公司: 遵義市岡鴻專利代理事務所(普通合伙) 52102
• 代理人: 陳源鴻

本發明提供了喜樹堿?羥基乙酸?去甲斑蝥素結合物I：式I中，環上的虛線代表該位置上的鍵為飽和鍵或不飽和雙鍵；R選自C1?C6的烷基、取代烷基、環烷基、芐基或取代芐基；R2選自氫或鹵素。活性測試證明，本發明設計并合成得到的喜樹堿?羥基乙酸?去甲斑蝥素結合物I具有很好的抗腫瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、結腸癌和胰腺癌活性高。此外，本發明制備喜樹堿?羥基乙酸?去甲斑蝥素結合物I的方法，原料易得，成本低廉，目標產物收率高；易于制備得到。

技術領域

本發明屬于新藥設計與合成領域，具體涉及一類新型的喜樹堿-羥基乙酸-去甲斑蝥素結合物及其抗腫瘤應用。

背景技術

喜樹堿是1958年Monroe Ewald和Mansukh Canal發現的一類抗癌喹啉類生物堿，具有廣泛的抗癌活性，主要用于結腸癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病等多種癌癥的治療。喜樹堿是通過它的內酯結構與DNA拓撲異構酶I結合達到抗腫瘤作用。去甲斑蝥素(NCTD)是由斑蝥素去掉分子中2,3-甲基所得到的化合物，它是我國優先人工合成的新型抗癌藥物。具有低毒性，而且還有升高白細胞功能。已有研究表明，NCTD可以保護肝細胞免受脂多糖(LPS)導致的損傷；保護腎小管質纖維化；還對人身體有良好的免疫調節功能。所以用去甲斑蝥素作先導物來進行結構修飾為本課題研究方向。

隨著癌癥死亡率與發病率不斷增加，已成為我國十分注重的問題之一。細胞毒類藥物仍是目前腫瘤治療藥物的主體，因為它作用于腫瘤細胞同時也作用尋常細胞，對實體瘤療效不佳、副作用大、有耐藥性，考慮到我國腫瘤的發病形勢，研發高效、低毒、沒耐藥的腫瘤藥物是非常重要。天然藥物及其衍生物是抗腫瘤藥物的重要來源之一，通過對天然藥物進行結構修飾，仍然是發現臨床候選化合物的最佳手段。當前，喜樹堿是研究最廣泛的天然產品之一，已經有三個喜樹堿類化合物被批準用以一些惡性腫瘤的臨床醫治(伊立替康,拓撲替康和貝洛替康)。另外，喜樹堿水溶性差以及在人體生理環境下不穩定的缺點依然存在，在臨床中使用時會使人體免疫功能受損。而去甲斑蝥素有免疫調節功能，還會使白細胞增多的特點。經人們對喜樹堿結構的研究發現抗腫瘤活性必須基團是E環上的內酯環，但內脂環，易水解，使其失去活性，喜樹堿的20位羥基與具有羧酸基團的分子的酯化反應是常用的穩定內酯環的方法，因為在生理條件下其可以斷開連接，釋放具有內酯結構的喜樹堿。

因此本課題以喜樹堿作為合成原料利用羥基乙酸為結合中間體，把喜樹堿，去甲斑蝥素衍生物鏈接起來，開發出具有新型抗腫瘤功效的喜樹堿-20位酯衍生物，對其進行活性測定及篩選。從而達到一藥治多病，一藥有多效的目的，既能有喜樹堿良好的抗腫瘤功效，又能增加其升高白細胞，提高免疫力的作用，具有較好的開發前景及運用途徑。

為了尋找藥效更好的抗癌藥物候選者，本發明設計了將喜樹堿的20位-羥基和去甲斑蝥素通過羥基乙酸連接在一起的結構獨特的喜樹堿-羥基乙酸-去甲斑蝥素結合物，并設計合成方法高收率制備了目標衍生物。

發明內容

本發明提供了一種新型喜樹堿-羥基乙酸-去甲斑蝥素結合物I：

式I中，環上的虛線代表該位置上的鍵為飽和鍵或不飽和雙鍵；R1選自C1-C6的烷基、取代烷基、環烷基、芐基或取代芐基；R2選自氫或鹵素。

一種優選的實施方式，式I的R1選自式I的R選自C1-C4的烷基、環烷基或芐基；更優選的，式I的R1甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基或芐基。

一種優選的實施方式，式I中所述鹵素選自氟、氯或溴；優選溴。

另一方面，本發明提供了喜樹堿-羥基乙酸-去甲斑蝥素結合物I的合成方法，包括以下步驟：1)喜樹堿與芐氧基乙酸在偶聯劑和有機堿存在下通過酯化反應得到化合物II；2)化合物II通過催化氫化反應脫除芐基得到化合物III；3)與去甲斑蝥素單酸酯IV在偶聯劑和有機堿存在下通過酯化反應得到喜樹堿-羥基乙酸-去甲斑蝥素結合物I，合成路線見以下：