[發明專利]一種具有腫瘤微環境響應的二聚體前藥以及一種光調控納米藥物及應用

有效

• 申請號: 201810980666.6
• 申請日: 2018-08-27
• 公開（公告）號: CN109134516B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 殷黎晨;何華;蔡愷珉;程建軍
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;C07F5/02;A61K31/4375;A61K31/69;A61K47/10;A61K47/34;A61K45/00;A61K47/54;A61K41/00;A61K9/51;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 常亮

本發明提供了一種光調控納米藥物，以式Ⅰ所示的具有腫瘤微環境響應的二聚體前藥，兩親性高分子材料和共載藥物，通過自組裝形成納米粒。形成的核殼結構納米藥物具有超高載藥量和良好的穩定性。在光照的條件下，能夠特異性的釋放藥物，實現協同抗腫瘤治療。

技術領域

本發明涉及納米藥物技術領域，尤其涉及一種具有腫瘤微環境響應的二聚體前藥以及一種光調控納米藥物及應用。

背景技術

聚合物納米藥物通常是指利用兩親性聚合物分子間的相互作用，將小分子藥物包載在自組裝的載體內部，形成外部親水、內部疏水的納米藥物遞送系統。納米藥物獨特的結構可以有效的增加疏水藥物的溶解性，提高穩定性，延長體內的循環時間。納米藥物遞送至體內后，可以有效逃避人體網狀內皮系統吞噬，穿過毛細血管及血腦屏障被細胞攝取。同時利用載體自身的優勢實現藥物的靶向遞送和可控釋放，提高藥物療效并降低毒副作用。目前已有基于聚酯(Genexol-PM)、聚氨基酸(NK105、NC6004、CT-2103)的納米藥物被批準上市或正處于臨床試驗階段。

近年來，雖然聚合物納米藥物憑借其顯著的優勢迅猛發展，但是依然限制于自身的性質(載藥量、穩定性、釋放性能)無法成功的臨床轉化。目前，常用的藥物包載方式為簡單的物理包載，然而由于藥物之間強烈的疏水作用和π-π相互作用，往往無法獲得超高的載藥量。此外，由于藥物不具有選擇性，也會造成正常組織損傷、腫瘤耐藥和療效降低。在聚合物上通過刺激敏感鍵共價結合藥物可以提高納米藥物的載藥量，實現藥物在瘤內的特異性釋放。但是此舉會改變聚合物的親疏水性，并可能對納米藥物的結構尺寸等造成影響。

此外，聚合物載體需要具有良好的生物相容性和生物可降解性，合成工藝成熟、易大規模生產，價格低廉，為臨床轉化奠定良好的基礎。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種具有腫瘤微環境響應的二聚體前藥以及一種光調控納米藥物及應用，在光照的條件下，能夠特異性的釋放藥物，實現協同抗腫瘤治療。

為解決以上技術問題，本發明提供了一種具有腫瘤微環境響應的二聚體前藥，具有式Ⅰ所示結構：

其中，R₁為對腫瘤內過度表達的ROS敏感時，可“自消除”脫落、具有腫瘤微環境ROS敏感性的基團；或對腫瘤內的乏氧環境敏感時，可“自消除”脫落、具有腫瘤乏氧敏感性的基團。

在本發明的一些具體實施例中，R₁為具有腫瘤微環境ROS敏感性的基團，具體為硼酸基團、二烴基硼酸基團、二芳香基硼酸基團、芳烷基硼酸基團、環戊硼烷基團、二氧環戊硼烷基團。

其中，所述硼酸基團指-BO₃。

所述二烴基硼酸基團指-BO(R₉)₂；R₉優選為取代或非取代的C1～C10的烷基，更優選為取代或非取代的C1～C6的烷基，在本發明的一些具體實施例中，所述R₉為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基或己基。

所述二芳香基硼酸基團指-BO(R₁₀)₂；R₁₀優選為取代或非取代的C6～C20的芳基或取代或非取代的五元或六元雜芳基，更優選為取代或非取代的C6～C12的芳基或取代或非取代的五元或六元雜芳基，在本發明的一些具體實施例中，所述R₁₀為苯基、甲基苯基、鹵代苯基、萘基、吡啶基、哌嗪基、吡咯基、噻吩基或呋喃基等。

所述芳烷基硼酸基團指-BO(R₁₁)₂；R₁₁優選為取代或非取代的C7～C30的芳烷基，更優選為取代或非取代的C7～C21的芳烷基，在本發明的一些具體實施例中，R₁₁為芐基。