[發明專利]一種西格列汀磷酸鹽無水合物的制備方法

在審

• 申請號: 201810974074.3
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN110857305A
• 公開（公告）日: 2020-03-03
• 發明（設計）人: 潘晨;劉麗;王池雅;梅杰;郭必豹;徐肅然
• 申請（專利權）人: 江蘇瑞科醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種西格列汀磷酸鹽無水合物晶型的制備方法，攪拌西他列汀單體和醇的混合溶液，升溫溶清，過濾，濾液升溫至回流后，開始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶種，保溫10?15分鐘，繼續滴加磷酸，滴畢后降溫，保溫畢，抽濾，干燥至少14小時后收料得到。這種晶型制備方法能夠制備得到收率高、純度高、顆粒性好的西格列汀磷酸鹽無水合物晶型。

技術領域

本發明涉及一種西格列汀磷酸鹽無水合物晶型的制備方法。

背景技術

西他列汀磷酸鹽為二肽基酶-4(DPP-4)抑制劑類2型糖尿病治療藥物，2006年10月，美國FDA批準西他列汀磷酸鹽上市，此后西他列汀磷酸鹽已在包括中國的95個國家獲得批準用于治療2型糖尿病。與以往的口服降糖藥物不同，西他列汀磷酸鹽通過抑制DPP-4減少胰高血糖素樣肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰島β細胞產生胰島素的能力，來控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸鹽具有高度選擇性，其對DPP-4的選擇性較DPP-8和DPP-9高出2500倍，故無因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。單用或與鹽酸二甲雙胍、吡格列酮聯合用藥均可顯著降低血糖，使用安全有效。

西他列汀磷酸鹽，化學名稱為(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7- 基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸鹽，CAS號為654671-78-0，英文名為Sitagliptin Phosphate，是美國默沙東公司研發的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制劑，西他列汀磷酸鹽結構如式Ⅰ所示。

國際專利申請WO 03/004498和美國專利US 6,699,871中已公開西他列汀(sitagliptin)。美國專利申請 US 2005/0032804公開了磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)。西他列汀或磷酸西他列汀是一種新型降糖藥二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，可預防并治療用于2型糖尿病，高血糖，胰島素抵抗，肥胖和高血壓以及某些并發癥患者。

美國專利申請US 2005/0032804公開了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3- α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸鹽單水合物，也稱為磷酸西他列汀單水化合物。市場上的JANUVIA片劑含有磷酸西他列汀單水合物。

美國專利申請US 2006/0287528公開了無水西他列汀磷酸鹽和西他列汀磷酸鹽溶劑化物(如：乙醇溶劑)的三種晶形(晶形I，晶形II，和晶形III)。這些文獻中指出晶型II為無水的去溶劑化晶形，它為亞穩態，在45℃下約兩小時后可轉為晶形I或晶形III或兩者的混合物。乙醇溶劑化物的晶形也不穩定，在下列兩種情況下可轉為晶形II的去溶劑化物的晶形：a)在攝氏25度下，約5小時用氮氣干燥；或b)在攝氏25度下約5小時真空干燥。晶形I經碾磨或壓片后，也可轉化為晶形III。晶形III在低溫，在攝氏34度以下呈穩定狀態。

美國專利申請US 2007/0021430(或國際專利申請2005/030127)公開了一種無水磷酸西他列汀的晶形體 (晶形IV)。晶形IV可通過在攝氏58度下用約8小時加熱磷酸西他列汀單水合物而制得。這些文獻中指出晶型IV也屬亞穩狀態，在室溫下和較潮濕(濕度98％)的情況下可慢慢轉為磷酸西他列汀單水合物。

美國專利申請US 2007/028194公開了含無結晶形態的磷酸西他列汀的組合物，其可從冷凍干燥磷酸西他列汀水溶液中獲得。與晶形態的物質比，無論從化學和物理的角度看，無結晶形態的物質通常較不穩定。國際專利申請WO2009120746公開了一種無水西他列汀磷酸鹽的晶形體(晶形V)。晶形V可通過在50℃下混合西他列汀單體Form I和乙醇溶液，再加入85％磷酸溶液在64-68℃下攪拌1小時，再在40分鐘內冷卻至25℃，再用乙醇進行洗滌、干燥得到。