[發明專利]Trk抑制劑、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810973442.2
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN110857304B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 季奇;高聰敏;王磊;鞏龍龍;陳博;杜鎮建
• 申請（專利權）人: 北京富龍康泰生物技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D471/04;C07D401/14;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/08;A61P19/10;A61P35/04;A61K31/4709;A61K31/4375;A61K31/437;A61K31/519
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;黃海麗

本申請屬于醫藥領域，具體涉及Trk抑制劑、其制備方法和用途。本發明主要涉及下式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素標記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，及所述化合物的制備方法和應用

技術領域

本申請屬于醫藥領域，具體涉及Trk抑制劑、其制備方法和用途。

背景技術

原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin Receptor Kinase，以下簡稱“Trk”)被歸類為受體酪氨酸激酶，其包括TrkA、TrkB和TrkC三個成員。TrkA、TrkB和TrkC蛋白主要由NTrk1、NTrk2及NTrk3三種基因負責編碼。所有Trk受體在神經組織中高表達并參與神經細胞功能的分化和維持。Trk受體表達于癌細胞、炎性細胞、免疫活性細胞和角蛋白細胞，可參與癌細胞的增殖、遷移和轉移、炎性疾病、過敏性疾病、疼痛、骨質疏松和骨轉移等疾病過程。因此，合成和開發新的Trk抑制劑對于治療癌癥、炎性疾病、過敏性疾病、疼痛、骨質疏松和骨轉移等疾病有著重要意義。

2018年5月29日，FDA接受美國Loxo Oncology公司在研抗癌藥larotrectinib(LOXO-101，Trk抑制劑)的新藥申請(NDA)，并授予了優先審評資格，該藥物用于治療患有NTrk基因融合的晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。優異的臨床試驗結果進一步證明了Trk抑制劑在抗癌藥物中的應用價值。然而，LOXO-101等在研藥物在抗腫瘤活性和藥代等方面仍然存在改進空間。因此，開發藥物活性和代謝穩定性更好的Trk抑制劑成為本領域的一個重要研究方向。LOXO-101的結構如下所示，

發明內容

為了改善現有技術中存在的上述問題，本發明提供如下式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素標記物、溶劑化物、多晶形物或前藥，

本發明還提供如上所述式A1、式A2、式A3或式A4所示化合物的制備方法，包括如下步驟：

式A1：

A1-1)1a化合物與1b化合物在DBU的存在下反應得到式2化合物；

A1-2)將上步所得式2化合物與三氯氧磷進行反應得到式3化合物；

A1-3)將上步所得式3化合物與氨水進行反應得到式4化合物；

A1-4)將上步所得式4化合物與式4a化合物進行反應得到式5化合物；

A1-5)將上步所得式5化合物與硝酸進行反應得到式6化合物；

A1-6)將上步所得式6化合物與式6a化合物進行反應得到式7化合物；

A1-7)將上步所得式7化合物還原得到式8化合物；

A1-8)將上步所得式8化合物與式8a化合物及羰基二咪唑反應得到式A1所示化合物；

或式A2：

A2-1)化合物21進行硝化反應得到式22化合物；

A2-2)將上步所得式22化合物與式6a化合物進行反應得到式23化合物；

A2-3)將上步所得式23化合物還原得到式24化合物；

A2-4)將上步所得式24化合物與式8a化合物及羰基二咪唑反應得到式A2所示化合物；

或式A3：

A3-1)化合物31與式6a化合物進行反應得到式32化合物；