[發(fā)明專利]一種鎮(zhèn)痛藥物組合物及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810967168.8
• 申請日: 2018-08-23
• 公開（公告）號: CN108815117A
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高正春
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波蒙曼生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/26;A61K31/675;A61P35/04;A61P35/00;A61P29/00
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本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。該組合物注射液含有唑來膦酸、葡甲胺、麥芽糖醇、pH調(diào)節(jié)劑和水，制備方法為將麥芽糖醇溶于10～50％的水中，然后將葡甲胺、唑來膦酸溶于水中，兩液混合；使用pH調(diào)節(jié)劑對混合液調(diào)節(jié)pH值至5.0?7.0，然后過濾、分裝、滅菌、燈檢、包裝即得。本發(fā)明優(yōu)選了滲透壓調(diào)節(jié)劑，尤其是使用了葡甲胺、麥芽糖醇之后，活性物質(zhì)含量高，在高溫、光照、加速、長期試驗等條件下能保持主藥的穩(wěn)定性，更制備工藝簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種鎮(zhèn)痛藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種唑來膦酸注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

唑來膦酸化學(xué)名為[1-羥基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸單水化合物。結(jié)構(gòu)式如下：

分子式為C5H10N2O7P2·H2O，分子量290.1。

腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生非常普遍，晚期癌癥患者20％～75％發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，尤以乳腺癌、前列腺癌患者為甚，約占全部骨轉(zhuǎn)移病人的80％以上。腫瘤轉(zhuǎn)移到骨上，伴隨著骨質(zhì)溶解性的骨破壞，其癥狀為骨痛、病理性骨折、脊椎壓迫和高鈣血癥。臨床數(shù)據(jù)表明：在乳腺癌患者中平均3～4個月就會出現(xiàn)一次上述癥狀。這種骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致癌癥患者生活質(zhì)量和生存率的下降，成為致死的主要原因。因此預(yù)防及抑制癌癥病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，改善病人生活質(zhì)量及提高存活率的一個關(guān)鍵問題。

雙膦酸鹽是一個很老的化合物，20世紀(jì)30年代用于洗衣粉和水中，用作防水銹和抗腐蝕以及預(yù)防水中鈣的沉積。后來利用這種功能用于人類，預(yù)防異位的鈣化。這種早期研究表明，雙膦酸鹽對骨具有強烈的親和力。由于雙膦酸鹽在體內(nèi)能與骨羥基膦灰石緊密結(jié)合，抑制機體鈣沉積，對鈣代謝產(chǎn)生較大影響，并對骨吸收增加的疾病有明顯的作用。因此近年來，臨床將其用于防治骨變形性疾病、惡性腫瘤、骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥以及骨質(zhì)疏松癥等。

雙膦酸鹽是焦磷酸鹽類似物，具有P-C-P的骨架結(jié)構(gòu)，并通過位于骨架中心碳原子的側(cè)鏈不同而互相有所區(qū)別。側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的變化支配著抗吸收的能力，含有氮原子或氨基的雙膦酸鹽目前是抗吸收能力最強的雙膦酸鹽。早期的第一代雙膦酸鹽是羥乙膦酸鈉(etidronate)和氯甲膦酸鈉(clodronate)，含有簡單的取代基(CH3/OH，Cl)。羥乙膦酸鈉在目前獲得的雙膦酸鹽中抑制骨吸收的能力最弱，因此只用于良性的骨疾病，如骨質(zhì)疏松癥，而用于轉(zhuǎn)移的骨疾病沒有任何意義。氯甲膦酸鈉的作用大約是羥乙膦酸鈉的10倍，是目前用于臨床治療骨轉(zhuǎn)移疾病的兩個膦酸鹽之一。另一個用于骨轉(zhuǎn)移疾病的雙膦酸鹽是第二代分子帕米膦酸鈉(pamidronate)，其能力是羥乙膦酸鈉的100倍，現(xiàn)在是用于骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)雙膦酸鹽，用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥及骨質(zhì)破壞溶解，消除疼痛，改善運動能力，減少病理性骨折，減少患者放射治療的劑量，延緩骨溶解性病變的發(fā)展。氯甲膦酸鈉大部分用于口服，帕米膦酸鈉用于靜脈注射。

唑來膦酸鹽(zoledronate)屬于第三代分子的雙膦酸鹽，其抗吸收能力是第一代分子的1000倍。由于其抗吸收能力強，服用劑量小，因此服用更方便有效。劑量小可減少胃腸毒性，輸入時間短，有利于病人的治療。而現(xiàn)有的技術(shù)均沒有對以上缺陷提出改善的建議：

現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于唑來膦酸的制劑也有相關(guān)的報道。

中國專利CN200710002672.6公開了一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，含有雷尼酸鍶和雙膦酸鹽，沒有解決上述技術(shù)缺陷。中國專利CN02138852.0公開了一種唑來膦酸的制備方法。用咪唑與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然后制備唑來膦酸，沒有解決上述技術(shù)缺陷。