[發明專利]一種藥物載體、兼具pH響應性和HSC靶向性的載藥納米球、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810965789.2
• 申請日: 2018-08-23
• 公開（公告）號: CN108743563B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 陳渝萍;張輝;曾國棟;趙昌波
• 申請（專利權）人: 南華大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/04;A61K47/36;A61K47/10;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明涉及納米藥物技術領域，本發明提供了一種藥物載體、兼具pH響應性和HSC靶向性的載藥納米球、其制備方法和應用，該載藥納米球包括：藥物基體，所述藥物基體為負載喜樹堿的介孔中空二氧化硅納米顆粒；復合在所述藥物基體上的偶聯物，所述偶聯物為視黃醇偶聯的殼聚糖。本發明提供的載藥納米球粒徑分布均勻、比表面積大，生物相容好；能有效解決喜樹堿溶解性差、生物利用度低的問題；對喜樹堿的釋放具有緩釋作用，且在低的pH環境下釋放明顯高于在偏堿性的生理條件下的釋放；并對視黃醇和視黃醇結合蛋白復合高攝取的肝星狀細胞具有特異的靶向性，可進一步提高喜樹堿抗肝纖維化的效果，利于應用。

技術領域

本發明涉及納米藥物技術領域，具體涉及一種藥物載體、兼具pH響應性和HSC靶向性的載藥納米球、其制備方法和應用，尤其是一種pH響應性的視黃醇介導并負載喜樹堿特異性靶向肝星狀細胞的介孔中空二氧化硅納米球的制備方法和應用。

背景技術

喜樹堿(英文名：Camptothecin，簡稱CPT)，是從我國特有的珙桐科植物喜樹中提取的一種五環生物堿，是繼紫杉醇后第二種天然抗腫瘤藥物。1966年，美國Monroe E.Wall博士首次從我國引種的喜樹干中分離并最早報道其抗癌活性。1985年，Hsiang等揭示了CPT抑制拓撲異構酶I的作用新機制，該藥逐漸引起國內外醫藥界的極大重視。

有研究報道，肝星狀細胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活和活化表型的維持需要旺盛的糖酵解代謝活動，抑制糖酵解代謝活動可以促使活化態HSCs從肌成纖維母細胞(Myofibroblastic，MF)表型向靜息態表型轉變。而CPT能夠抑制缺氧因子HIF-1-α(hypoxia-inducible-factor 1-α)蛋白水平和活性，且HIF-1-α蛋白是很多糖酵解酶及轉運蛋白轉錄的關鍵調控因子。因此，喜樹堿有抑制HIF-1-α和糖酵解代謝活動、進而逆轉細胞活化態表型和治療肝纖維化的可能性。但是，目前喜樹堿在臨床中的開發利用卻非常有限。其原因主要在于：1)喜樹堿難溶于水、生物利用度小，且毒性大；2)若制成鹽則活性降低，進入體內又易被體循環系統清除，從而限制了其在臨床中的開發利用。

納米載藥系統具有可提高藥物利用度、可控釋放速率等特點，已成為藥劑學及生物納米領域研究的熱點。根據制備等不同，納米載藥系統包括納米球、納米膠束和納米脂質體等類型。但是，目前報道的載送CPT的載藥體系在藥物控釋、降低毒性等方面仍有待改善。

發明內容

有鑒于此，本申請提供一種藥物載體、兼具pH響應性和HSC靶向性的載藥納米球、其制備方法和應用，本發明提供的載藥納米球具有較高的生物利用度，能使藥物喜樹堿更好地pH響應性的控釋，降低藥物的毒副作用，更好地抑制活化HSCs。

本發明提供了一種藥物載體，包括：

介孔中空二氧化硅納米球基體；

復合在所述介孔中空二氧化硅納米球基體上的偶聯物，所述偶聯物為視黃醇偶聯的殼聚糖。

本發明提供的藥物載體中，以介孔中空二氧化硅納米球為基體，即所述藥物載體包括介孔中空二氧化硅納米球基體。所述的介孔中空二氧化硅納米球也稱介孔中空二氧化硅納米粒、納米顆粒，簡稱HMSNs。介孔中空二氧化硅納米顆粒作為一種新型的藥物運輸系統，具有粒子形狀、可控的粒徑，巨大的比表面積和孔容、藥物的裝載率高，以及對藥物的緩釋作用、易于修飾的內外表面，生物相容性好等特點。其中，HMSNs具有的空腔與介孔結構增大了載藥容積，可提升藥物裝載量。

在本發明中，所述藥物載體基體上復合有殼聚糖成分。殼聚糖(chitosan，CS)是由自然界廣泛存在的幾丁質(chitin)經過脫乙酰作用得到的，化學名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。殼聚糖是一種生物相容性好、可生物降解的天然高分子，在生物醫學方面有著巨大的應用潛能。