[發明專利]一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201810958052.8
• 申請日: 2018-08-22
• 公開（公告）號: CN110314142A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4015;A61P25/08;C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 韋永華

本發明提供一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑，由右旋奧拉酰胺、凍干賦形劑、金屬離子螯合劑、pH調節劑和注射用水制備成溶液凍干而成，其特征在于，所述右旋奧拉酰胺為一種無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物；所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物用X粉末衍射測定法測定，在衍射角度2θ為17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、24.88±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。本發明無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑具有含水量少，穩定好，復溶性好。

技術領域

本發明涉及右旋奧拉酰胺制劑，具體涉及一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

研究表明，腦代謝改善藥奧拉酰胺的手性異構體右旋奧拉酰胺(CAS68252-28-8)在抗癲癇領域有特殊的生物學活性，其對癲癇急性大發作有明顯的抑制作用，對癲癇全身性發作、癲癇部分性發作以及癲癇持續狀態均有較好的抑制作用，而且右旋奧拉酰胺生物利用度高，毒性低，適合進一步開發成為抗癲癇藥物。右旋奧拉酰胺無定型物原料藥或其注射制劑在有效期內易發生藥物降解而產生相關物質，從而降低藥效且增加藥物不良反應。一個化合物的不同晶型被稱為“多晶型變體”或“多晶型物”。多晶型物雖然有相同的化學結構，但它們在堆積排列和幾何排列方面的不同會導致藥物的穩定性、生物利用度等方面的顯著差異，從而直接影響藥物質量穩定及其療效。因此，較為穩定的藥物晶型對提高效期內藥物臨床療效具有極為重要的作用。

發明內容

本發明所要解決的是克服右旋奧拉酰胺無定型物效期內質量不穩定的缺陷，提供一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑及其制備方法。本發明無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑具有含水量少，穩定好，復溶性好。除特殊說明外，本發明所述百分比為重量百分比，所述份數均為重量份。

本發明的目的是這樣實現的：

一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑，由右旋奧拉酰胺、凍干賦形劑、金屬離子螯合劑、pH調節劑和注射用水制備成溶液凍干而成，其特征在于，所述右旋奧拉酰胺為一種無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物；所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物用X粉末衍射測定法測定，在衍射角度2θ為17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、24.88±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，本發明所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物在衍射角度2θ為14.44±0.2°、19.78±0.2°、23.24±0.2°、30.46±0.2°、31.40±0.2°還有衍射峰。

根據本發明的一個實施方案，本發明所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物采用如下方法制備：在正丙醇中以10mg/mL-30mg/mL的濃度加入右旋奧拉酰胺，不斷攪拌，35℃～50℃加熱溶解，過濾，形成過飽和溶液；將過飽和溶液密封放置在-17℃～-19℃的低溫環境中冷卻結晶，過濾分離出結晶，在40-60℃、相對濕度為0-20％條件下干燥3-6h，既得。

本發明所述的凍干粉針劑中，所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、丙氨酸、乳糖、葡萄糖、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、多元醇肌醇、白蛋白、明膠中的一種或幾種組合；所述的右旋奧拉酰胺與凍干賦形劑的質量比為1～5∶1～3。

本發明所述的凍干粉針劑中，所述的金屬離子螯合劑選自依地酸鈉鈣、乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一種或幾種；金屬離子螯合劑用量由本領域普通技術人員根據實際情況確定。

本發明所述的凍干粉針劑中，凍干工藝前溶液中所述的右旋奧拉酰胺的百分質量濃度為5～40％，優選10～30％。