[發明專利]一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201810958052.8
• 申請日: 2018-08-22
• 公開（公告）號: CN110314142A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4015;A61P25/08;C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 韋永華

1.一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑，由右旋奧拉酰胺、凍干賦形劑、金屬離子螯合劑、pH 調節劑和注射用水制備成溶液凍干而成，其特征在于，所述右旋奧拉酰胺為一種無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物；所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物用X粉末衍射測定法測定，在衍射角度2θ為 17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、24.88±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。

2.如權利要求1所述凍干粉針劑，其特征在于：所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物在衍射角度2θ為14.44±0.2°、19.78±0.2°、23.24±0.2°、30.46±0.2°、31.40±0.2°還有衍射峰。

3.如權利要求1所述凍干粉針劑，其特征在于：所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物采用如下方法制備：在正丙醇中以10mg/mL-30mg/mL的濃度加入右旋奧拉酰胺，不斷攪拌，35℃~50℃加熱溶解，過濾，形成過飽和溶液；將過飽和溶液密封放置在-17℃~-19℃的低溫環境中冷卻結晶，過濾分離出結晶，在40-60℃、相對濕度為0-20%條件下干燥3-6h，既得。

4.如權利要求1-3任一項所述凍干粉針劑，其特征在于：所述凍干賦形劑選自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、丙氨酸、乳糖、葡萄糖、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、多元醇肌醇、白蛋白、明膠中的一種或幾種組合；所述的右旋奧拉酰胺與凍干賦形劑的質量比為1～5∶1～3。

5.如權利要求1-4任一項所述凍干粉針劑，其特征在于：所述的金屬離子螯合劑選自依地酸鈉鈣、乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一種或幾種。

6.如權利要求1-5任一項所述凍干粉針劑，其特征在于：凍干工藝前溶液中所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物的百分質量濃度為5～40%。

7.如權利要求6所述凍干粉針劑，其特征在于：凍干工藝前溶液中所述的無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物的百分質量濃度為10～30%。

8.如權利要求1-7任一項所述凍干粉針劑，其特征在于：所述的pH調節劑為水溶性調節劑，選自鹽酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、醋酸、醋酸鹽、硼酸、硼砂、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、枸櫞酸二氫鹽、一水合檸檬酸、枸椽酸鉀、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸氫鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種。

9.如權利要求1-8任一項所述凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟：

1) 于配液罐中加入藥液總量70～90%的注射用水，加入凍干賦形劑和金屬離子螯合劑，攪拌使其完全溶解；

2) 將無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物加入上述溶液中，繼續攪拌至溶解，再用pH調節劑調節溶液的pH值至4.5～6.2；補充注射用水至總量，混勻，得澄明溶液；

3) 向澄明溶液中加入藥用活性炭，攪拌吸附，過濾，灌裝，半加塞；

4) 冷凍干燥，所述的冷凍干燥工藝為：預凍：將裝有濾液的管制瓶放入凍干箱內的隔板上，關閉凍干機箱門；用惰性氣體加壓至10～15MPa；將板溫冷卻至-12℃～-20℃，-12℃～-20℃恒溫3～5小時；抽真空至5～8MPa，并將板溫冷凍至-30℃～-35℃，-30℃～-35℃恒溫5～9小時；一次干燥：藥液凍結后，對整個系統抽真空，真空度不高于100Pa，板溫在5～8小時內升溫至-10℃～0℃，恒溫5～10小時；二次干燥：板溫在3～5小時內升溫至35℃～50℃，恒溫4～8小時。

10.一種無結晶水右旋奧拉酰胺凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟：

（1）無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物的制備：無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物采用如下方法制備：在正丙醇中以10mg/mL-30mg/mL的濃度加入右旋奧拉酰胺，不斷攪拌，35℃~50℃加熱溶解，過濾，形成過飽和溶液；將過飽和溶液密封放置在-17℃~-19℃的低溫環境中冷卻結晶，過濾分離出結晶，在40-60℃、相對濕度為0-20%條件下干燥3-6h，既得無結晶水右旋奧拉酰胺結晶化合物；

（2）凍干液的配制：取煮沸的藥液總量70～90%的注射用水，加入凍干賦形劑和金屬離子螯合劑，攪拌使其完全溶解；將右旋奧拉酰胺結晶化合物加入上述溶液中，再繼續攪拌至溶解，用pH調節劑調節溶液的pH值至4.2～6.5，向澄明溶液中加入藥用活性炭，升溫至45-58℃，攪拌20-50min，過濾脫炭后加注射用水至總量，再采用0.22μm微孔濾膜精濾，灌裝，半加塞；

（3）冷凍干燥：所述的冷凍干燥工藝為：預凍：將裝有濾液的管制瓶放入凍干箱內的隔板上，關閉凍干機箱門；用惰性氣體加壓至10～15MPa；將板溫冷卻至-12℃～-20℃，-12℃～-20℃恒溫3～5小時；抽真空至5～8MPa，并將板溫冷凍至-30℃～-35℃，-30℃～-35℃恒溫5～9小時；一次干燥：藥液凍結后，對整個系統抽真空，真空度不高于100Pa，板溫在5～8小時內升溫至-10℃～0℃，恒溫5～10小時；二次干燥：板溫在3～5小時內升溫至35℃～50℃，恒溫4～8小時。