[發明專利]一種合成氨噻肟酸的新工藝

在審

• 申請號: 201810951904.0
• 申請日: 2018-08-21
• 公開（公告）號: CN109232470A
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 于復剛;趙奇;房正薇;賈開磊
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D277/593
• 分類號: C07D277/593
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種合成氨噻肟酸的新工藝。所述的工藝包括酸性條件下的肟化、烴化、氯化、環合、水解以及精制等步驟來合成醫藥中間體氨噻肟酸純品。所述的工藝操作簡單、易于實現，總反應質量收率達到95.8％以上，純度99.7％以上；反應過程產生三廢相對較少，后期三廢處理的負擔較小，有利于工業化的實現，對醫藥行業的發展具有深遠的意義。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種合成氨噻肟酸的新工藝。

背景技術

氨噻肟酸是一種重要的醫藥中間體，白色或微黃色結晶粉末，或針狀結晶，主要用于合成頭孢菌素類抗生素制劑，是頭孢噻肟鈉、頭孢三嗪、頭孢塔齊定等的側鏈。這種抗生素制劑是國外二十世紀七十年代發展起來的抗菌力很強的新型抗菌素藥物，目前該類抗生素的世界銷售額仍然占整個抗生素藥物的35％以上。氨噻肟酸作為合成第三代頭孢菌素即先鋒霉素的原料，對一些耐藥菌和難控制病原菌所致的感染均有效，且毒性較低、療效持久，其療效比青霉素高數十倍，此類藥物目前在國際、國內市場上都比較暢銷。使用氨噻肟酸的頭孢類藥物主要品種有頭孢泊肟、頭孢噻肟、頭孢地秦、頭孢噻肟唑、噻二唑頭孢菌素、頭孢克肟、頭孢三嗪、氨噻磺唑頭孢菌素、頭孢噻林、噠嗪頭孢菌素和頭孢匹羅等，而且還有許多新品種正在不斷得到開發應用。頭孢菌素的在醫藥行業的廣泛應用，給我國氨噻肟酸中間體等醫藥類行業帶來巨大的商機。

傳統的氨噻肟酸的合成工藝，按原料和合成工藝的區別可分為：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、氯乙酰乙酸酯法；其中乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸乙酯為原料經過肟化、醚化、溴化、環合、水解、精制等步驟制備；使用傳統工藝生產氨噻肟酸消耗三乙3.5t，該工藝的生產安全系數相對較低，還浪費原料，生產成本高、產品質量不能滿足現有的市場需求；生產技術很難得到推廣，很難適應現在的市場競爭力。

專利201010149423.1中公開了一種氨噻肟酸的合成方法，肟化反應使用冰醋酸作為酸化試劑，成本較高；氯化步驟使用三光氣作為氯化劑，三光氣容易分解成為劇毒光氣，危險性較大，而且三光氣需要事先配制成為溶液形式進行滴加，步驟繁瑣；環合使用醋酸鈉作為緩沖鹽，含醋酸鹽廢水在后續的處理過程中發粘，處理成本較大。

發明內容

為解決上述問題，本發明的目的是提供一種合成氨噻肟酸的新工藝，具有合成方法簡單、易于實現、成本低、產生廢水量小、后期廢水處理的負擔小及有利于實現工業化的優點。

本發明所述的合成氨噻肟酸的新工藝，包括以下步驟：

(1)將乙酸乙酰乙酯和亞硝酸鈉加入到水中，滴加硫酸，滴加完畢后保溫，用氯仿萃取，收集有機相；

(2)將碳酸鈉和步驟(1)得到的有機相加入到水中，在相轉移催化劑的作用下，滴加硫酸二甲酯，進行烴化反應，反應完畢后保溫，再次用氯仿萃取，收集有機相；

(3)將步驟(2)得到的有機相進行干燥脫水處理，加入氯化催化劑及助劑，通入氯氣進行氯化反應，反應結束后，保溫，蒸餾得到氯化物；其中，所述助劑為亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉；

(4)將硫脲加入到甲醇水溶液中，在相轉移催化劑以及表面活性劑的作用下，勻速分批滴加氯化物，并加入碳酸鈉，控制反應的pH＝4.5-5.5，滴加完畢，保溫，得到氨噻肟酸甲酯；

(5)將氨噻肟酸甲酯投入到水中，滴加30％的液堿，加入活性炭脫色、調酸，得到氨噻肟酸粗品；

(6)將氨噻肟酸粗品采用甲醇回流精制，得氨噻肟酸。

其中：

步驟(1)中，控制溫度在10-20℃滴加硫酸。

步驟(2)中，烴化反應的溫度為13-20℃。