[發明專利]一種聚(谷氨酸-膽堿磷酸)及其作為疫苗免疫佐劑的應用

有效

• 申請號: 201810948438.0
• 申請日: 2018-08-20
• 公開（公告）號: CN109265679B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 劉宗華;薛巍;李莎;李承花
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;A61K39/39
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 崔紅麗;陳燕嫻

本發明公開一種聚(谷氨酸?膽堿磷酸)及其作為疫苗免疫佐劑的應用，屬于生物醫用材料領域。該聚(谷氨酸?膽堿磷酸)通過采用化學共價鍵將膽堿磷酸基團修飾到聚谷氨酸的側鏈上，得到一種生物醫用高分子聚(谷氨酸?膽堿磷酸)，具有良好的水溶性、細胞膜黏附性、可生物降解性和生物安全性。本發明首次采用聚(谷氨酸?膽堿磷酸)作為疫苗免疫佐劑，能夠更有效地促進抗原特異性體液免疫和細胞免疫應答，包括顯著升高的抗原特異性IgG抗體效價和細胞因子分泌。因此，聚(谷氨酸?膽堿磷酸)作為疫苗免疫佐劑在免疫治療領域具有重要的應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，涉及一種聚(谷氨酸-膽堿磷酸)及其作為疫苗免疫佐劑的應用。

背景技術

接種疫苗被認為是預防傳染病的最有效方法，這對保護人類健康具有重要意義。近幾十年來，疫苗在臨床和臨床前免疫治療方面取得了重大進展和突破。但是，仍有很多的疾病希望能夠通過接種疫苗來預防或治療。

大多數傳統疫苗(主要包括滅活抗原和活減毒抗原)存在安全性風險，限制了它們的有效應用。隨著生物技術的發展，研究人員設計和制備了一些新型疫苗，如重組疫苗、DNA疫苗和亞單位疫苗。這些新型疫苗比傳統疫苗更安全，副作用更小，但免疫原性差。為了解決這個問題，將某些材料作為免疫佐劑或疫苗遞送系統與疫苗同時使用，可用于增強抗原特異性免疫應答。

目前，最常見的佐劑包括鋁佐劑和弗氏佐劑(后者僅限于動物使用)。然而，鋁佐劑和弗氏佐劑存在一些缺點，包括安全問題、抗原效率低下、及不能誘導有效的細胞免疫應答。因此，有必要開發更安全更有效的疫苗佐劑或載體來誘導足夠強的抗原特異性體液和細胞免疫。生物體的免疫應答包括兩種類型：體液免疫和細胞免疫。細胞免疫對預防和/或治療某些疾病如癌癥和病毒感染尤其重要。

聚(L-谷氨酸)是一種常用的生物醫用高分子，具有良好的水溶性、可生物降解性和生物安全性。

膽堿磷酸是一種人工設計并合成的功能基團，其構型與磷酸膽堿基團(真核細胞膜成分二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)的端基)相反(如圖1b所示)。膽堿磷酸基團可通過靜電吸引與廣泛分布在細胞膜上的磷脂酰膽堿基團相互作用。研究發現，用膽堿磷酸基團修飾的聚合物可通過細胞膜上磷脂酰膽堿和膽堿磷酸基團之間的相互作用而強烈吸附到細胞膜上，隨后被有核細胞迅速攝入胞內。總之，磷脂酰膽堿基團和膽堿磷酸基團之間的靜電引力可用來增強膽堿磷酸修飾的聚合物對細胞膜的吸附和細胞內攝入。這使得膽堿磷酸基團在藥物遞送方面具有特殊的優勢。亟待尋找一種可以用作疫苗免疫佐劑的膽堿磷酸基團修飾的聚合物。

發明內容

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種聚(谷氨酸-膽堿磷酸)的制備方法。

本發明的另一目的在于提供通過上述制備方法制備得到的聚(谷氨酸-膽堿磷酸)。

本發明的再一目的在于提供上述聚(谷氨酸-膽堿磷酸)的應用。

本發明為了得到一種具有細胞膜黏附性的生物醫用高分子，通過采用化學共價鍵將膽堿磷酸基團修飾到聚谷氨酸的側鏈上，得到一種新型的生物醫用高分子聚(谷氨酸-膽堿磷酸)，具有良好的水溶性、細胞膜黏附性、可生物降解性和生物安全性。

為了克服現有的免疫佐劑誘導細胞免疫能力弱和毒副作用較大的缺陷，本發明將上述制備的聚(谷氨酸-膽堿磷酸)用作疫苗免疫佐劑，用于提高機體的特異性體液和細胞免疫應答。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種聚(谷氨酸-膽堿磷酸)的制備方法，包括如下步驟：

(1)Co(PMe₃)₄的合成