[發明專利]HIF-1α小分子激活劑在制備用于治療神經退行性疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810946300.7
• 申請日: 2018-08-17
• 公開（公告）號: CN109394763A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 吳云成;尹慧勇;李璇
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K31/472
• 分類號: A61K31/472;A61P25/28;A61P25/16;A61P21/00
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 楊勝軍

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地涉及HIF?1α小分子激活劑在治療神經退行性疾病特別是帕金森病中的應用。

本申請要求2017年8月18日提交的題為“HIF-1α小分子激活劑 FG-4592在帕金森病中的應用”的第201710713232.5號中國專利申請以及 2018年1月22日提交的題為“HIF-1α小分子激活劑在制備用于治療神經 退行性疾病的藥物中的應用”的第201810058933.4號中國專利申請的優先 權。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地涉及HIF-1α小分子激活劑在治 療神經退行性疾病特別是帕金森病中的應用。

背景技術

神經退行性疾病又稱為神經退化性疾病，通常表現為腦或神經組織的 結構或功能的進行性喪失。這是目前世界上尚未解決的主要健康問題之一。 神經退行性疾病有若干種類型。以帕金森病(PD)為例，其又名震顫麻痹， 是一種中老年人常見的神經系統變性疾病，主要病變在黑質和紋狀體區域， 以運動減少、震顫、肌強直等運動癥狀及嗅覺減退、便秘、快動眼睡眠行 為障礙等非運動癥狀為本病的主要臨床特征。此外，腦血管病、腦炎、抗精神病藥物、外傷、中毒等也會導致類似運動減少、震顫、肌強直等運動 癥狀為臨床特征的帕金森綜合征。

WO2004108681A1、CN102977015B公開了下式的化合物以及該化合物 用于防治由缺氧誘導因子和/或促紅細胞生成素調介疾病的藥物的用途：

目前，現有技術中主要公開了該化合物的一些制備方法，但尚未公開 其在神經退行性疾病特別是帕金森病中的治療效果。本領域亟需能夠有效 治療神經退行性疾病如PD的新藥物。

發明內容

本發明涉及式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療 神經退行性疾病的藥物中的應用：

其中

R¹選自氫、鹵素和C_1-6烷基；并且

R²選自任選被取代的C_6-14芳基-O-基團，其中所述C_6-14芳基-O-基團通 過其中的氧原子連接至分子的剩余部分。

在優選的實施方案中，式(I)所示化合物具有以下結構式(Ia)：

在進一步優選的實施方案中，所述神經退行性疾病是帕金森病、帕金 森綜合征、帕金森疊加綜合征、阿爾茨海默病或肌萎縮性側索硬化癥，優 選帕金森病。

在一實施方案中，所述藥物可以用于增加神經元細胞活力，減少細胞 凋亡。在又一實施方案中，所述藥物可以逆轉神經毒性藥物引起的細胞線 粒體膜電位的下降、ATP含量的下降以及呼吸功能的下降。在另一實施方 案中，所述藥物可以減少紋狀體區域多巴胺能神經元的損傷，增加損傷區 域多巴胺及其代謝物的分泌。

附圖說明

圖1：MPP⁺抑制SH-SY5Y細胞增殖，促進細胞凋亡，影響HIF-1α的 表達。

圖2：化合物FG-4592增加SH-SY5Y細胞中HIF-1α的表達并減輕MPP⁺誘導的細胞損傷。

圖3：化合物FG-4592處理的多巴胺能神經元中線粒體功能得到明顯改 善。

圖4：化合物FG-4592改善了MPTP導致的小鼠行為障礙。

圖5：化合物FG-4592減少了小鼠紋狀體中MPTP誘導的多巴胺能神 經元的丟失。

具體實施方式