[發明專利]一種磷酸西格列汀雜質的合成方法

在審

• 申請號: 201810938482.3
• 申請日: 2018-08-17
• 公開（公告）號: CN108863837A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 梁朝陽;高桂祥;汪靜莉
• 申請（專利權）人: 蘇利制藥科技江陰有限公司
• 主分類號: C07C237/20
• 分類號: C07C237/20;C07C231/12
• 代理公司: 江陰市揚子專利代理事務所(普通合伙) 32309
• 代理人: 隋玲玲

一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀雜質為（R）?3?（S）?2?氨基?2?氧代?1?苯乙基氨?4?（2,4,5?三氟苯基）丁酸；該發明以β?酮酸酯、S?本甘氨酰胺、冰乙酸為起始物料通過席夫堿反應、加氫反應、與水解反應三步工藝連續制備的方法得到。本發明反應原料相對易得，反應過程操作簡單，反應設備要求低，反應條件相對溫和，收率、含量高，節約成本，對于更深入廣泛的研究其磷酸西格列汀相關用藥安全性、可靠性、穩定性和生產過程中的質量控制將有很大的促進作用。

技術領域

本發明涉及一種磷酸西格列汀雜質((R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸)的合成方法，為磷酸西格列汀原料藥研究與質量把控提供可靠的雜質來源，屬有機合成技術領域。

背景技術

磷酸西格列汀原料藥生產過程中產生的一種特定雜質(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，分子結構：

分子式:C₁₈H₁₇F₃N₂O₂，分子量:350.12

它是合成磷酸西格列汀(Sitagliptin)化學名為7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氫-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪原料藥過程中產生的雜質，磷酸西格列汀是第一個批準用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，可抑制β細胞凋亡，促進β細胞新生，增加2型糖尿病患者β細胞數量，明顯降低患者血糖，并且對磺脲類藥物失效的患者仍有顯著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通過配合運動和飲食控制實現對2型糖尿病患者的血糖控制。當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。且效果較好，由于該藥在國內上市較晚，而為了保證原料藥的安全性與質量控制因此對于該藥有關雜質研究非常有必要，該化合物已為多數工藝路線中會產生的雜質。為了保證原料藥的安全性與控制其質量，在原料藥注冊申報過程中對該雜質有明確要求，目前國際上同行的方法是對藥品中雜質進行雜質對照品研究分析驗證，因此開展對磷酸西格列汀的雜質研究尤為重要，而該雜質為特定雜質目前市場上也少有出售該雜質。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡便，產品收率較高，成本較低的(R)-3-(S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法。

本發明的目的是這樣實現的，一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，所述方法是以3-酮-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(以下簡稱β-酮酸酯)、S-本甘氨酰胺、冰乙酸為起始原料，經過席夫堿反應、加氫反應、水解反應制得。

所述方法包括如下工藝步驟：

步驟一、席夫堿反應

將β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸,加入到有機溶劑A中，氮氣保護，加熱到40℃保溫反應16h后降溫5～10℃后開始有固體析出，30分鐘后抽濾，并用適量溶劑A洗滌濾餅，濾餅在40℃減壓干燥得到固體化合物3：(S,Z)-甲基3-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯)。

β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸的摩爾比為1：1.1～1.2：5～6。

所述有機溶劑A是異丙醇、乙醇中的一種。

其反應式為：

步驟二、加氫反應