[發明專利]一種磷酸西格列汀雜質的合成方法

在審

• 申請號: 201810938482.3
• 申請日: 2018-08-17
• 公開（公告）號: CN108863837A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 梁朝陽;高桂祥;汪靜莉
• 申請（專利權）人: 蘇利制藥科技江陰有限公司
• 主分類號: C07C237/20
• 分類號: C07C237/20;C07C231/12
• 代理公司: 江陰市揚子專利代理事務所(普通合伙) 32309
• 代理人: 隋玲玲

1.一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于：所述磷酸西格列汀雜質為（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸；所述方法包括如下工藝步驟：

步驟一、席夫堿反應

將β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸加入到有機溶劑A中，氮氣保護反應制得固體化合物3：（S,Z）-甲基3-（2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基）-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-烯酸甲酯；

所述有機溶劑A是異丙醇、乙醇中的一種；

步驟二、加氫反應

再將化合物3、催化劑、冰乙酸、有機溶劑B加入到高壓釜中，反應制得化合物4：（R）-甲基3-（（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯）；

所述催化劑為PtO₂或者10%鈀碳；

所述有機溶劑B是四氫呋喃、乙醇、甲醇中的一種；

步驟三、水解反應

將化合物4、化合物C、四氫呋喃、加入到水中，反應得到磷酸西格列汀雜質：（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸；

所述化合物C是LiOH、NaOH中的一種。

2.根據權利要求1所述的一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于：步驟一中β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸的摩爾比為1：1.1～1.2：5～6。

3.根據權利要求1所述的一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于：步驟二中化合物3、催化劑、冰乙酸的重量比為1:0.1:1.1。

4.根據權利要求1所述的一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于：步驟三中化合物4、化合物C、四氫呋喃、水的重量比為1:0.2～0.4：12～15:7～8。

5.根據權利要求1-4之一所述的一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于，步驟一、席夫堿反應工藝過程是：

將β-酮酸酯、S-本甘氨酰胺、冰乙酸加入到有機溶劑A中，氮氣保護，加熱到40℃保溫反應16h后降溫5~10℃后開始有固體析出，30分鐘后抽濾，并用適量溶劑A洗滌濾餅，濾餅在40℃減壓干燥得到固體化合物3（S,Z）-甲基3-（2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨基）-4-（2,4,5-三氟苯基）丁-2-烯酸甲酯）。

6.根據權利要求1-4之一所述的一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于，步驟二、加氫反應工藝過程是：

再將化合物3、催化劑、冰乙酸、有機溶劑B加入到高壓釜中，氮氣置換三次、氫氣置換三次，控溫30~40℃、壓力0.6MPa，攪拌反應16～20h后，將反應液過濾，濾液控溫30～35℃濃縮至干，20%的氫氧化鈉水溶液調節pH值至7左右，再用乙酸乙酯萃取兩次后加入無水硫酸鈉干燥30min后過濾，濾液拉干得到化合物4：（R）-甲基3-（（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基胺-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯直。

7.根據權利要求1-4之一所述的一種磷酸西格列汀雜質的合成方法，其特征在于，步驟三、水解反應工藝過程是：

將化合物4、化合物C、四氫呋喃、加入到水中，控溫15～20℃、攪拌反應5～8h后，將反應液控溫30～35℃減壓濃縮至干，再用10%鹽酸水溶液調節PH值至3～4，再用乙酸乙酯萃取兩次后，有機相用無水硫酸鈉干燥0.5h后過濾，濾液將反應液過濾，濾液控溫30～35℃濃縮至干，再加二氯甲烷：甲醇=15:1快速通過300～400目硅膠柱，濾液收集控溫30～35℃濃縮至干得到最終化合物5磷酸西格列汀雜質：（R）-3-（S）-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基氨-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸。