[發(fā)明專利]一種9,10-惡嗪酮喜樹堿衍生物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810933899.0
• 申請日: 2018-08-15
• 公開（公告）號: CN110835347B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 余慧東;李希建;黃湧;潘培辰;侯廷軍;岑國亮
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳瀜新生物科技有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P29/00
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

本發(fā)明公開了一種9,10?惡嗪酮喜樹堿衍生物及其應(yīng)用，化學結(jié)構(gòu)通式為本發(fā)明的9,10?惡嗪酮喜樹堿衍生物，具有較好的水溶性，溶解度可達3.40mg/mL，其水溶液的pH為7～8，接近人體生理pH。相對于拓撲替康，本發(fā)明的化合物具有更好的抑瘤活性和更低的藥物毒性。更為重要的是可以制備成為口服制劑，大大方便了病人服用。本發(fā)明的9,10?惡嗪酮喜樹堿衍生物，可以顯著降低膿毒癥小鼠血液中IL?6和TNF?α濃度，對急性炎癥具有很好地治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及喜樹堿衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

喜樹堿(Camptothecin，CPT)是1966年從珙桐科植物喜樹中提取的一種細胞毒性生物堿，其結(jié)構(gòu)式如下：

經(jīng)腫瘤實驗證明喜樹堿具有明顯的抗腫瘤活性，尤其對消化道腫瘤、白血病、膀胱癌等活性更強，但它易引起骨髓抑制、嘔吐和血尿等副作用，且其不溶于水又難溶于脂，不便于制成適宜的劑型，進一步限制了它的應(yīng)用。直到1985年的研究證實，CPT是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的特異性抑制劑，使其又成為抗腫瘤藥物研究的熱點。目前，針對拓撲異構(gòu)酶I(Topo I)開發(fā)的小分子抑制劑有多個臨床在研藥物。已經(jīng)上市和在臨床(前)研究的拓撲異構(gòu)酶I代表性抑制劑信息列舉在表1中。伊立替康和拓撲替康均已通過美國FDA上市，相比喜樹堿溶解性更強，但毒性仍然很強，不良反應(yīng)主要包括腹瀉、血尿、嘔吐、惡心等，這就限制了它們的療效及用量。目前許多對喜樹堿的結(jié)構(gòu)改造主要從增強水溶性和生物利用度和減低毒性出發(fā)，主要在7、9、10、11位上，或在A環(huán)上進行變化，又或者把E環(huán)打開、擴環(huán)以及增加親水基團以獲得更好的水溶性。其中Enzon公司在SN-38(伊立替康CPT-11的代謝物)的20號位引入了聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)，增大了化合物的溶解度。PEG-SN38的抗腫瘤活性是伊立替康的10倍，在小鼠模型上的毒性是伊立替康的3-4倍，人體毒性似乎達到了伊立替康的10倍以上。伊立替康可以注射350mg/m2/3周的劑量，而PEG-SN38在注射30mg/m2/3周時即存在安全性問題。

已有的研究表明，喜樹堿衍生物結(jié)構(gòu)的細微差異對其活性有著重大的影響。現(xiàn)有的喜樹堿衍生物普遍存在活性不足，或者毒副作用過大的問題。一般認為喜樹堿衍生物的抗腫瘤活性與其生物毒性正相關(guān)，如何在有效保留其抗腫瘤活性的同時減少其毒副作用，是極具挑戰(zhàn)性的工作。雖然有大量的文獻報導(dǎo)了多種對喜樹堿的修飾策略并取得了一定的結(jié)果，但是其具體的構(gòu)效關(guān)系依然是不清楚的，人們很難根據(jù)衍生物的結(jié)構(gòu)預(yù)知其生物特性，特別是其生物毒性。此外，現(xiàn)有喜樹堿衍生物的水溶解性、穩(wěn)定性較差，難以成藥，限制了其應(yīng)用。

開發(fā)出一種低毒，易于成藥的喜樹堿衍生物具有非常重要的意義。發(fā)明人在CN102731517A公開了通式為的喜樹堿衍生物，通過酯化包括了用親水基團酯化拓撲替康20位的羥基，以及磺酸化10位羥基，打破其分子內(nèi)氫鍵，降低使得喜樹堿/拓撲替康衍生物在血漿中開環(huán)可能性，保持其閉環(huán)形式，最終達到提高這類衍生物的生物活性和降低毒性。CN106188094A公開了通式為的喜樹堿衍生物，通過用親水基團酯化拓撲替康20位的羥基，打破其分子內(nèi)氫鍵，使得喜樹堿/拓撲替康衍生物在血漿中開環(huán)可能性降低，有助于保持其閉環(huán)形式，使得本發(fā)明喜樹堿衍生物對靶點－Topoisomerase I的結(jié)合能力得以保持，同時通過異噁唑環(huán)化9，10位，最終達到提高這類衍生物的生物活性和降低毒性。