[發(fā)明專利]一種聚乳酸微球及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810933256.6
• 申請(qǐng)日: 2018-08-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109265942B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張海軍;魯手濤;劉黎明;曹文瑞;周超;尹玉霞;段翠海;侯文博;劉光;李茂全
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張海軍
• 主分類號(hào): C08L67/04
• 分類號(hào): C08L67/04;C08J3/12;B01J13/06;A61L24/00;A61L24/04;A61K9/16;A61K47/34;A61P35/00;A61P7/04
• 代理公司: 北京尚誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 郭凡;魯兵

本發(fā)明公開(kāi)了一種聚乳酸微球及其制備方法與應(yīng)用，所述微球的粒徑范圍為100?1000μm，優(yōu)選100?300μm、300?500μm、500?700μm或700?1000μm，所述微球是規(guī)則的球形，且微球表面和內(nèi)部具有孔洞。該聚乳酸微球?yàn)橐?guī)則球形，通過(guò)調(diào)整聚乳酸的種類和分子量，控制微球的降解時(shí)間，有利于在臨床應(yīng)用中確定其在體內(nèi)的降解時(shí)間和血管再通時(shí)間。本發(fā)明制備方法可在低流速下剪切出小粒徑液滴，同時(shí)油相流體穩(wěn)定性好，加入凝聚劑后液滴不拖尾，固化后微球圓整度好，效果最佳。同時(shí)，還通過(guò)在微球表面和內(nèi)部形成孔洞，實(shí)現(xiàn)溶劑揮發(fā)方便，溶劑殘留量低，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子材料和生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種聚乳酸微球及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

栓塞治療是介入腫瘤學(xué)領(lǐng)域的主要手段。腫瘤栓塞治療旨在阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管或控制出血性疾病。在過(guò)去二十年中，因?yàn)槲?dǎo)管的出現(xiàn)和新型栓塞劑的發(fā)展，腫瘤栓塞治療在臨床中的應(yīng)用呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)。最值得一提的是，根據(jù)個(gè)體病理學(xué)、解剖學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)的研究表明，選擇性栓塞的使用對(duì)腫瘤的治療至關(guān)重要。目前，顆粒栓塞劑是治療肝腫瘤，特別是治療肝細(xì)胞癌(HCC)的動(dòng)脈栓塞(TAE)或化療栓塞(TACE)的主要?jiǎng)┬汀?/p>

公開(kāi)號(hào)為CN 1947803A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種用于血管栓塞的有機(jī)液體栓塞劑，可直接注射到不同形狀大小的栓塞部位，使栓塞材料充分填充于血管壁和動(dòng)脈栓塞瘤壁之間的空隙內(nèi)。該液態(tài)栓塞劑為有機(jī)聚合物，經(jīng)控制原料組配后降低了栓塞劑與導(dǎo)管的粘性，但由于該栓塞劑流動(dòng)性好，很難控制其在目標(biāo)創(chuàng)傷部位形成栓塞，可能會(huì)進(jìn)入非栓塞血管造成誤栓，還易反流且栓塞后易形成側(cè)枝循環(huán)等現(xiàn)象。

公開(kāi)號(hào)為CN 101392064A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種單分散聚乳酸微球的制備方法，用簡(jiǎn)單的溶解析出過(guò)程就可以制備出具有均勻粒徑分布、表面平滑的單分散聚乳酸微球，粒徑范圍為200-1000μm，且通過(guò)采用變頻振蕩器加快了聚乳酸微球的固化過(guò)程。但該方法采用了高沸點(diǎn)溶劑，不容易去除，最終的溶劑殘留量大，為0.5％左右，這是大粒徑微球制備工藝普遍存在的問(wèn)題。

公開(kāi)號(hào)為CN 105193735A和CN 105214145A的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了聚乳酸微球在惡性腫瘤和出血性疾病中的應(yīng)用，該聚乳酸微球仍按常規(guī)的乳化-溶劑揮發(fā)法得到，因此仍然存在溶劑殘留量大(約為0.5％)的問(wèn)題。

綜上所述，有機(jī)溶劑在微球制備過(guò)程中是必不可少和非常關(guān)鍵的物質(zhì)，最終得到的微球產(chǎn)品中必然含有有機(jī)溶劑。當(dāng)微球所含的有機(jī)溶劑水平(一般為0.17％-0.6％)高于安全值時(shí)(中國(guó)藥典中規(guī)定二氯甲烷的殘留量≤0.06％，丙酮的殘留量≤0.5％)，會(huì)對(duì)人體或環(huán)境產(chǎn)生危害，但以上方法均沒(méi)有提到去除殘留的有機(jī)溶劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，第一方面，提供一種粒徑可控，有機(jī)溶劑殘留量低的聚乳酸微球，所述微球的粒徑范圍為100-1000μm，優(yōu)選100-300μm、300-500μm、500-700μm或700-1000μm，所述微球是規(guī)則的球形，且微球表面和內(nèi)部具有孔洞。

所述微球中二氯甲烷的殘留量≤0.003wt％，丙酮的的殘留量≤0.08％。

所述微球的降解時(shí)間≥45天，優(yōu)選為45-60天。

通過(guò)在聚乳酸混懸液中加入凝聚劑進(jìn)行相分離制備得到表面和內(nèi)部具有孔洞的微球，使得微球中二氯甲烷的殘留量≤0.003wt％，丙酮的的殘留量≤0.08％。

第二方面，本發(fā)明提供一種制備上述聚乳酸微球的方法，包括：制備聚乳酸溶液、制備聚乳酸混懸液、成球、過(guò)濾、洗滌、冷凍干燥，在成球前加入凝聚劑相分離，以得到表面和內(nèi)部具有孔洞的微球，且微球中二氯甲烷的殘留量≤0.003wt％，丙酮的的殘留量≤0.08％。