[發(fā)明專利]一種硝呋太爾的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810929132.0
• 申請日: 2018-08-15
• 公開（公告）號: CN108707146A
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發(fā)明（設計）人: 徐來;隋寧
• 申請（專利權）人: 黃石法姆藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 上海精晟知識產(chǎn)權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

本發(fā)明公開一種硝呋太爾的合成方法。本發(fā)明方法為將甲硫醇鈉、環(huán)氧氯丙烷在催化劑四丁基溴化銨作用下化合成甲硫基環(huán)氧丙烷，所得的甲硫基環(huán)氧丙烷與碳酰肼回流1～3小時進行肼解，得到3?甲硫基?2?羥基丙基肼；所得反應混合物在甲醇鈉作用下進行環(huán)合，得N?氨基?5?甲硫基甲基?2?惡唑烷酮，所得的產(chǎn)物與5?硝基糠醛二乙酯在稀無機酸條件縮合，得黃色粉末5?[(甲硫基)甲基]?3?[[(5?硝基?2?呋喃亞甲基]氨基]?2?惡唑烷酮。本發(fā)明在于利用其主要產(chǎn)物的性質(zhì)與原料性質(zhì)之間的差異進行直接化合，無需精餾提純，克服了生產(chǎn)中操作繁瑣步驟、簡化了合成方法，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮的合成方法,具體地說是一種硝呋太爾的合成方法。

背景技術

硝呋太爾化學名稱為：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮，為新鮮的黃色結晶或黃色粉末，分子式為C₁₀H₁₁N₃O₅S，密度：1.57g/cm³，熔點：176-178℃，是硝基呋喃衍生物，是一種廣譜抗菌素。5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮(Nifuratel)，對女生殖系統(tǒng)感染的細菌、滴蟲和念珠菌有較好的療效，尤其是治療陰道混合感染的效果要好于現(xiàn)有臨床常用藥物。目前以其為主成分的片劑、栓劑和油膏劑已經(jīng)在我國和許多國家上市。

文獻報道的本專利產(chǎn)品合成路線是以3-甲硫基-2-羥基丙基肼為原料，與碳酸二乙酯(或碳酸二甲酯)環(huán)合后，再與5-硝基糠醛二乙酯縮合制得，主要反應合成路線如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術操作中繁瑣的缺陷，提供一種收率較高、成本適中、反應條件溫和、操作簡要、易于工業(yè)化生產(chǎn)5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮的新方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所述一種硝呋太爾的合成方法，實現(xiàn)步驟如下：

(1)制備甲硫基環(huán)氧丙烷：

將環(huán)氧氯丙烷及催化劑四丁基溴化銨加入反應瓶中，于45～50℃慢慢滴加甲硫醇鈉，滴畢后，加熱回流3小時，得到甲硫基環(huán)氧丙烷粗品；所述環(huán)氧氯丙烷與甲硫醇鈉及催化劑的摩爾比＝1:1:0.001～0.005；反應方程式如下：

(2)制備N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮：

由步驟(1)所得甲硫基環(huán)氧丙烷與碳酰肼回流1～3小時進行肼解，得到混合物3-甲硫基-2-羥基丙基肼，其所得混合物在甲醇鈉作用下進行環(huán)合，蒸出甲醇，所述甲硫基環(huán)氧丙烷、碳酰肼及甲醇鈉原料體積比為1:0.9～1.0:1.0～1.1；反應方程式如下：

(3)制備5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮粗品：取5-硝基糠醛二乙酯，加入乙醇，在稀無機酸存在條件下與N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮縮合回流2小時，經(jīng)后處理、水洗、乙醇洗滌、干燥得5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮粗品；反應方程式如下：

(4)制備5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮純品：

經(jīng)DMF與乙醇精制得5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮；所述N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛的摩爾比為1:1～1.1。