[發(fā)明專(zhuān)利]一種協(xié)同鏈黑菌素制備抗腫瘤納米組合藥物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810923981.5
• 申請(qǐng)日: 2018-08-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108703958B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 關(guān)統(tǒng)偉;歐夢(mèng)瑩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 西華大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K45/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K45/00;A61K9/51;A61K47/02;A61K47/22;A61K31/4709;A61K31/445;A61P35/00
• 代理公司: 四川君士達(dá)律師事務(wù)所 51216
• 代理人: 芶忠義

本發(fā)明的一種協(xié)同鏈黑菌素制備抗腫瘤納米組合藥物的方法，將TEMPOL與STN一起鑲嵌在MSNs中形成一種由鏈黑菌素和氮氧自由基組合的納米抗腫瘤藥物，該納米材料可以很好的容納鏈黑菌素活性分子，起到靶向運(yùn)輸，使其能夠在最大程度上減小毒副作用；同時(shí)，通過(guò)氮氧自由基再次對(duì)鏈黑菌素進(jìn)行解毒；另外，利用來(lái)那度胺分子特異性地修飾到納米分子表面，與整合素結(jié)合靶向輸送組合藥物到腫瘤細(xì)胞，起到高效利用鏈黑菌素和消除其對(duì)他正常細(xì)胞的毒副作用的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，具體涉及一種協(xié)同鏈黑菌素制備抗腫瘤納米組合藥物的方法。

背景技術(shù)

鏈黑菌素(Streptonigrin，STN)是由絨毛鏈霉菌所產(chǎn)生的抗腫瘤抗生素，呈咖啡色至黑色片狀結(jié)晶，微溶于水、乙醇、乙酸乙酯、氯仿，溶于二氧六環(huán)及吡啶。STN可選擇性地抑制DNA合成，一個(gè)分子的STN可與2000個(gè)分子的脫氧核苷酸穩(wěn)定地結(jié)合，并能使腫瘤細(xì)胞染色體繼裂，使已形成的DNA降解。因此它具有廣譜的抗腫瘤活性，特別是對(duì)惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血病具有較好的臨床療效。在STN分子中具有氨基醌的結(jié)構(gòu)，有利于保持其生物活性。STN在抗癌活性上比目前臨床使用的抗癌藥物依托泊苷和替尼泊苷高很多，但由于其較強(qiáng)的毒性曾一度停止使用，臨床表現(xiàn)為有很強(qiáng)的骨髓抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種協(xié)同鏈黑菌素制備抗腫瘤納米組合藥物的方法，制備的產(chǎn)品在利用鏈黑菌素高效治療腫瘤的同時(shí)，減少對(duì)其它正常細(xì)胞的毒副作用，更好的發(fā)揮鏈黑菌素在腫瘤治療方面的療效。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

一種協(xié)同鏈黑菌素制備抗腫瘤納米組合藥物的方法，包括以下步驟：

步驟一、載體的制備

(1)MSNs的制備

首先利用間苯二酚-甲醛樹(shù)脂、福爾馬林水溶液和NaOH水溶液制得酚醛樹(shù)脂；然后將三嵌段共聚物PluronicF127(模板劑)溶解于蒸餾水中得到濃度為2％～10％的模板劑水溶液，并將pH調(diào)至6～8；在調(diào)節(jié)了pH值的模板劑水溶液中加入制得的酚醛樹(shù)脂，在60℃下以320rpm攪拌1.5～2h，然后加入40mL水，反應(yīng)12～14小時(shí)；將得到的溶液用3倍體積的水稀釋?zhuān)俎D(zhuǎn)移到高壓釜中，115℃下加熱24小時(shí)，最后將所得產(chǎn)物進(jìn)行離心收集，并用蒸餾水洗滌后干燥得到孔徑為3～5nm的MSNs；

(2)雙層介孔的碳-氧化硅復(fù)合核-殼結(jié)構(gòu)納米球的合成

采用法在MSNs上涂覆一層無(wú)孔二氧化硅殼(nSiO₂)，然后采用表面活性劑輔助的溶膠-凝膠法在氨溶液中涂覆一層介孔二氧化硅，最后，用弱堿性溶液選擇性蝕刻中間無(wú)定形二氧化硅層，獲得均勻的棘狀核-殼納米結(jié)構(gòu)，在600℃下，N ₂氣中煅燒，使內(nèi)部聚合物芯碳化，得到納米球載體；

步驟二、載體的表面修飾

(1)載體的表面氧化

用高濃度強(qiáng)酸(體積比為3∶1的H₂SO4和HNO₃混酸)處理納米球載體，并用水洗滌至中性，再真空干燥得氧化載體，然后通過(guò)二亞胺活化的酰胺化反應(yīng)將聚乙烯亞胺(PEI)共價(jià)鍵接合到氧化后的納米球載體上；

(2)連接來(lái)那度胺分子

準(zhǔn)備兩份二甲基亞砜(DMSO)溶液，在其中一份中混合來(lái)那度胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，25℃下攪拌0.5小時(shí)形成溶液A，同時(shí)，將連接了PEI的氧化載體分子分散在另一份DMSO中形成溶液B，然后，將溶液B加入到溶液A中，攪拌，再將得到的固體離心并依次用DMSO、水和乙醇洗滌，最后在60℃下真空干燥12小時(shí)；

步驟三、抗腫瘤組合藥物的上載