[發明專利]一種阿立哌唑的合成方法

有效

• 申請號: 201810919023.0
• 申請日: 2018-08-13
• 公開（公告）號: CN109096249B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 李福偉;楊莉;夏春谷;高廣;石利軍
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘭州化學物理研究所;中國科學院大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明公開了一種阿立哌唑的合成方法，其包括：在鈀催化條件下，使4?鹵代?3?硝基苯酚與乙烯化試劑反應，制得3?硝基?4?乙烯基苯酚；使3?硝基?4?乙烯基苯酚、1，4?雙鹵代丁烷與堿反應，制得4?(4?鹵代丁氧基)?2?硝基?1?苯乙烯；使4?(4?鹵代丁氧基)?2?硝基?1?苯乙烯、1?(2，3?二氯苯基)哌嗪鹽與堿反應，制得1?(2，3?二氯苯基)?4?(4?(3?硝基?4?乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；在鈀催化條件下，使1?(2，3?二氯苯基)?4?(4?(3?硝基?4?乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪與CO反應，形成阿立哌唑。本發明的阿立哌唑的合成方法總產率高達77％，且后處理簡單。

技術領域

本發明涉及一種阿立哌唑的合成方法，屬于有機合成化學技術領域。

背景技術

阿立哌唑(式I)的IUPAC命名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，是一種新型的非典型抗精神分裂癥藥物，對DA能神經系統具有雙向調節作用，是DA遞質的穩定劑。由日本大冢制藥株式會社開發，2002年通過了美國FDA審查，隨后每年的銷售額急劇攀升，到2014年在美國的銷售額高達77億美元，在所有藥物銷售總額中位居第一。

7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮是合成阿立哌唑的關鍵中間體，該中間體的常用的合成方法有兩種：(1)從間氨基苯酚出發，經過酰胺化和付克烷基化兩步得到；(2)以間氨基苯甲醚為起始原料，經過酰胺化、付克烷基化和脫甲基三步得到。這兩種方法都會產生大量的廢酸，不利于環境的保護。還有一種方法是以茚滿-1-酮為起始原料，疊氮化鈉為氮源，三氟乙酸為溶劑，該方法用到的疊氮化鈉易爆，三氟乙酸腐蝕性強，且價格昂貴，不適合工業化生產。目前已報道的阿立哌唑的合成方法很多，但是總收率通常較低，通常都低于70％，且副反應較多，難提純。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種阿立哌唑的合成方法，以克服現有技術的不足。

本發明實施例提供了一種阿立哌唑的合成方法，其包括：

(1)在鈀催化條件下，使4-鹵代-3-硝基苯酚與乙烯化試劑反應，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；

(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-雙鹵代丁烷與堿反應，制得4-(4-鹵代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；

(3)使4-(4-鹵代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪鹽與堿反應，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；

(4)在鈀催化條件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪與CO反應，形成阿立哌唑。

在一些實施例中，所述合成方法包括：使包含摩爾比為1∶100∶100～1∶1000∶1200的鈀催化劑、4-鹵代-3-硝基苯酚與乙烯化試劑的第一混合反應體系于80～125℃反應2～6h，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚。

進一步地，所述4-鹵代-3-硝基苯酚具有式(II)所示的結構，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(III)所示的結構：

其中，X選自氟、氯、溴或碘。

進一步地，所述乙烯化試劑包括乙烯基氯化鋅、四乙烯基硅、三丁基乙烯基錫和乙烯基硼酸頻哪醇酯中的任意一種或兩種以上的組合。

在一些實施例中，所述合成方法包括：在堿存在的條件下，使包含摩爾比為1∶1～1∶1.2的3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-雙鹵代丁烷的第二混合反應體系于25～40℃反應6～18h，制得4-(4-鹵代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯。