[發明專利]一種阿立哌唑的合成方法

有效

• 申請號: 201810919023.0
• 申請日: 2018-08-13
• 公開（公告）號: CN109096249B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 李福偉;楊莉;夏春谷;高廣;石利軍
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘭州化學物理研究所;中國科學院大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種阿立哌唑的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)在鈀催化條件下，使4-鹵代-3-硝基苯酚與乙烯化試劑反應，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；

所述鈀催化條件的鈀催化劑選自氯化鈀、醋酸鈀、三氟乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、硝酸鈀、乙酰乙酸鈀和溴化鈀中的任意一種或兩種以上的混合物；

所述乙烯化試劑選自乙烯基氯化鋅、四乙烯基硅、三丁基乙烯基錫和乙烯基硼酸頻哪醇酯中的任意一種或兩種以上的混合物；

(2)使所述3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-雙鹵代丁烷與堿反應，制得4-(4-鹵代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；

(3)使所述4-(4-鹵代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽與堿反應，制得1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；

所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碘化鉀、碘化鈉中的任意一種或兩種以上的混合物；

(4)在鈀催化條件下，使所述1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪與CO反應，形成阿立哌唑。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)所述鈀催化劑、4-鹵代-3-硝基苯酚與乙烯化試劑的摩爾比為1：100：100～1：1000：1200，所述乙烯化試劑反應溫度為80℃～125℃，時間為2h～6h。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)所述4-鹵代-3-硝基苯酚具有式(Ⅱ)所示的結構，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(Ⅲ)所示的結構：

其中，X選自氟、氯、溴或碘。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)所述3-硝基-4-乙烯基苯酚與1，4-雙鹵代丁烷的摩爾比為1：1～1：1.2，所述步驟(2)堿反應溫度為25℃～40℃，時間為6h～18h。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)所述1，4-雙鹵代丁烷具有式(Ⅳ)所示的結構，所述4-(4-鹵代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯具有式(Ⅴ)所示的結構：

其中，X₁和X₂中的至少一者選自氟、氯、溴或碘。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)所述4-(4-鹵代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽的摩爾比為1：1～1：1.1；所述步驟(3)堿反應溫度為50℃～100℃，時間為6h～12h。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)所述1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽具有式(Ⅵ)所示的結構，所述1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪具有式(Ⅶ)所示的結構：

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(4)所述鈀催化劑與1-(2,3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的摩爾比為1：20～1：1000，所述CO反應溫度為50℃～100℃，時間為10h～24h，CO氣氛壓力為0.1MPa～4MPa。