[發明專利]一種枸櫞酸托法替尼化合物的精制方法

有效

• 申請號: 201810918243.1
• 申請日: 2018-08-13
• 公開（公告）號: CN108997355B
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發明（設計）人: 董雪菊;尹欣;秦麗麗
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司;山東羅欣藥業集團股份有限公司;山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C59/265;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種枸櫞酸托法替尼化合物的精制方法，包括如下步驟：取托法替尼粗品與枸櫞酸一水合物制備枸櫞酸托法替尼粗品；加入配制的混合溶劑，加熱升溫攪拌使其完全溶解，溶液澄清后，加入活性炭，保溫攪拌，過濾，濾液降溫重結晶，過濾、洗滌濾餅、真空干燥，即得枸櫞酸托法替尼精品。本發明提供的精制方法操作簡單，收率高，枸櫞酸托法替尼純度達到99.93％以上，最大單雜控制在0.06％以下，總雜控制在0.08％以內。

技術領域

本發明屬于藥物提純技術領域，涉及一種枸櫞酸托法替尼化合物的精制方法。

背景技術

枸櫞酸托法替尼(tofacitinib citrate)，化學名為3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽，2012年11月6日，美國食品藥品管理局(FDA)和輝瑞公司聯合宣布，枸櫞酸托法替尼獲準用于對氨甲喋呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎(RA)成人患者，Tofacitinib是開發用于類風濕性關節炎治療的首創藥物，商品名Xeljanz。

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)是一種病程極長且極其痛苦的慢性疾病，對患者的身心健康造成了極大的危害，是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病，其特征是手、足小關節的多關節、對稱性、侵襲性關節炎癥，經常伴有關節外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關節畸形及功能喪失，是最常見的風濕免疫病之一，大多RA患者血清類風濕因子、抗CCP抗體陽性，RA可導致關節變形及功用損失。RA的發病能夠與遺傳、感染、性激素等有關。與當前多數其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，Tofacitinib以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。Tofacitinib對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5～100倍，其化學結構式如下：

目前現有技術報道的枸櫞酸托法替尼的精制方法主要有如下幾種：

專利CN107814802A提供了一種制備枸櫞酸托法替尼藥用晶型的新方法，該方法將(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈加入到有機溶劑(與水互溶的溶劑)/水混合溶劑中，加熱溶清，之后加入枸櫞酸溶液，然后降溫，析出結晶，抽濾，干燥得到固體，該制備方法收率較低。

專利CN 103073552 B提供了一種無定型枸櫞酸托法替尼的制備方法，在30-50℃范圍的溫度下，用有機溶劑溶解枸櫞酸托法替尼形成溶液，將該溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，將該沉淀物放置在15-25℃的環境4-24小時，然后回收無定型枸櫞酸托法替尼，即可30-50℃范圍的溫度下，用有機溶劑溶解枸櫞酸托法替尼形成溶液，將該溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，將該沉淀物放置在15-25℃的環境中4-24小時，然后回收無定型枸櫞酸托法替尼。該方法降低了產品的純度和質量，而且收率不高。

發明內容

針對現有技術的收率低，雜質多等問題，本發明所要解決的技術問題是提供一種枸櫞酸托法替尼化合物的精制方法，該方法操作簡單，通過嚴格控制枸櫞酸托法替尼粗品與混合溶劑質量體積比、混合溶劑的選擇與它們之間的體積比以及析晶降溫過程溫度和時間的控制，使得枸櫞酸托法替尼精品收率高，純度高，最大單雜控制在0.06％以下，總雜控制在0.08％，且單個雜質符合藥用要求。

本發明提供一種枸櫞酸托法替尼化合物的精制方法，包括以下步驟：

1)將托法替尼粗品用溶劑溶解后，滴加枸櫞酸一水合物和溶劑的混合溶液，升溫至75～80℃，保溫攪拌1～2h，降至15～20℃，繼續攪拌1～2h，過濾，用溶劑沖洗濾餅，干燥濾餅得枸櫞酸托法替尼粗品；