[發(fā)明專利]一種托法替尼中間體(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810917629.0
• 申請日: 2018-08-13
• 公開（公告）號: CN108997199B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發(fā)明（設計）人: 董雪菊;張繼文;王秀田
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業(yè)集團恒欣藥業(yè)有限公司;山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司;山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種托法替尼中間體(3R,4R)?1?芐基?N,4?二甲基哌啶?3?胺的合成方法，采用3?氯丁醛(II)為原料與氰化鈉反應，再進行Leuckart?Wallach反應和Thorpe?Ziegler反應，之后與30％甲胺甲醇溶液反應生成烯胺，經過不對稱催化氫化反應得終產品(3R,4R)?1?芐基?N,4?二甲基哌啶?3?胺(I)。本合成方法中，化合物VI的合成采用Thorpe?Ziegler反應，產率高，不對稱催化氫化反應使得最終產品不需要進行手性拆分，總收率及純度高，副產物少。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，涉及一種托法替尼中間體(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法。

背景技術

(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺是制備枸櫞酸托法替尼(tofacitinibcitrate)的一種中間體，其化學結構式如下：

枸櫞酸托法替尼化學名為3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸櫞酸鹽，是由美國輝瑞制藥公司開發(fā)的一種治療類風濕關節(jié)炎藥物，商品名Xeljanz。Xeljanz可作為單一治療或與氨甲喋呤或其他非生物疾病緩解性抗風濕藥物 (DMARD)聯(lián)合使用。該藥不應與生物性DMARD或強免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素) 聯(lián)合使用。

2012年11月6日，美國食品藥品管理局(FDA)和輝瑞公司聯(lián)合宣布，枸櫞酸托法替尼獲批準用于對氨甲喋呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節(jié)炎(RA)成人患者。類風濕關節(jié)炎是一種病程極長且極其痛苦的慢性疾病，對患者的身心健康造成了極大的危害，是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，其特征是手、足小關節(jié)的多關節(jié)、對稱性、侵襲性關節(jié)炎癥，經常伴有關節(jié)外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關節(jié)畸形及功能喪失，伴有關節(jié)外器官危害如肺間質病變、周圍神經危害等，是最常見的風濕免疫病之一。大多RA患者血清類風濕因子、抗CCP抗體陽性，RA可導致關節(jié)變形及功用損失。

與當前多數其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，Tofacitinib以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。Tofacitinib對JAK3的抑制強度是對JAK1 及JAK2的5～100倍，Tofacitinib是開發(fā)用于類風濕性關節(jié)炎治療的首創(chuàng)藥物。

目前，相關文件報道的托法替尼中間體的合成路線有以下幾種：

1)專利CN 106831538 A報道的合成路線如下：

以1-芐基-4-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶作為起始原料，將烯烴基氧化成酮，之后與胺形成亞胺后，運用不對稱還原亞胺形成胺，通過重結晶除去反式異構體得到順式異構體，最后運用手性拆分得到最終產物(3R,4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺二鹽酸鹽。該方法不僅使用昂貴還原劑三仲丁基硼氫化鋰和原料，而且反應經過拆分，降低了最終收率。

2)D.H.Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003,7,第115-120頁公開了通過使用甲基胺作為試劑對酮C的還原胺化來制備3-氨基-哌啶結構單元D的方法。四氫吡啶A的組合經過硼氫化/氧化過程，再使用過量的昂貴的SO₃吡啶復合物，將所得化合物B進行哌啶醇的甲苯磺酸鹽氧化得酮C。整個過程包括使用硼氫化試劑以及強氧化劑這些危險試劑，為大規(guī)模生產帶來安全風險。

3)專利WO2010123919A2報道的合成路線如下：