[發明專利]一種托法替尼中間體(3R，4R)-1-芐基-N，4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法

有效

• 申請號: 201810917629.0
• 申請日: 2018-08-13
• 公開（公告）號: CN108997199B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 董雪菊;張繼文;王秀田
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司;山東羅欣藥業集團股份有限公司;山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
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1.一種托法替尼中間體(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步驟：

a、3-氯丁醛(II)與氰化鈉反應合成化合物III；

b、化合物III和化合物IV在甲酸作用下發生Leuckart-Wallach反應合成化合物V；

c、化合物V在強堿條件下發生Thorpe-Ziegler反應，之后水解、脫羧合成化合物VI；

d、化合物VI與30％甲胺甲醇溶液反應合成化合物VII；

e、化合物VII在金屬催化劑及配體條件下發生不對稱催化氫化反應合成(3R,4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(I)，所述的金屬催化劑為二(乙酸基)釕，配體為R-(+)-1,1’-聯萘-2,2’-二苯膦，化合物VII、金屬催化劑與配體摩爾比1:0.001～0.004:0.002～0.008；

其合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a所述3-氯丁醛(II)與氰化鈉摩爾比1:1～1.1，反應溶劑為乙醇和水。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b所述Leuckart-Wallach反應中化合物III、化合物IV、甲酸的摩爾比為1:1.0～1.1:1.1～1.5，反應溶劑為乙醇。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c所述的強堿為乙醇鈉。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c所述的化合物V與強堿摩爾比1:1.05～1.5，反應溶劑為乙醇。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d所述的化合物VI、30％甲胺甲醇溶液摩爾比為1:1.5。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d所用的催化劑為乙酸，pH＝4～5。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟e所述的氫氣的壓力為2.0～3.5Mpa。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟e所用的反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或異丙醇。