[發明專利]依達拉奉劑型

有效

• 申請號: 201810908492.2
• 申請日: 2016-03-16
• 公開（公告）號: CN109125261B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 周新富;安基特·帕里克;桑賈伊·加爾
• 申請（專利權）人: 蘇州澳宗生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/10;A61K9/08;A61K31/4152;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/22;A61K47/44;A61P39/06;A61P25/28;A61P25/16;A61P9/10;A61P3/10;A61P31/18
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本發明屬于制藥領域，具體公開了新型依達拉奉劑型，以及利用依達拉奉治療人類氧化性應激相關疾病的方法。該方法包括向人類給藥治療有效量的依達拉奉或其可藥用鹽，通過提升生物利用度、減少其副作用和治療費用，從而實現最好的治療輸出。

本申請為于2016年3月16日提交的申請號201610149832.9、發明名稱“依達拉奉劑型”的分案申請。

技術領域

本發明屬于制藥領域。具體而言，本發明涉及新型依達拉奉藥物劑型，尤其是口服劑型，以及利用依達拉奉有效治療人類氧化性應激相關疾病的用途。

背景技術

自由基是正常細胞有氧代謝的常見結果。人體的內置抗氧化系統在預防因自由基引起的損傷方面起到了決定性作用。然而，抗氧化劑的失衡防御機制、自由基的過度生產或從環境引入生命系統導致通向神經變性的嚴重障礙。神經細胞轉神經變性疾病中遭受機能或感官的喪失。除若干環境或遺傳因素之外，氧化性應激(OS)引起自由基攻擊神經細胞，給神經變性的貢獻是災難性的。雖然氧對生命是必不可少的，但代謝失衡和過量活性氧(ROS)生成是全球慢性疾病和變性疾病例如衰老和其他變性疾病的主要病因，這些變性疾病諸如人類的阿爾茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)、多發性硬化癥(MS)、肌萎縮性側束硬化癥(ALS)、動脈粥樣硬化癥、癌癥、糖尿病、類風濕關節炎(RA)、缺血性灌注后損傷、心肌梗塞、心血管病、慢性炎癥、中風和感染性休克。根據世界衛生組織(WHO)的報告，全世界前10 種致死性疾病為缺血性心臟病、中風、慢性阻塞性肺病(COPD)、下呼吸道感染、氣管/支氣管/肺癌、HIV/AIDS、腹瀉、糖尿病、高血壓和肺結核(前1至前10，降序排列)。全球有2880萬個患者在2012 年因這些疾病死亡(主要由排序在前4的致死性疾病所導致)。缺血性心臟病占所有死亡的近25.7％，中風占近23.3％，而COPD和下呼吸道感染分別占總死亡的近10.7％。各種研究表明，氧化性應激是前10 種致死性疾病中大多數疾病，尤其是缺血性心臟病、中風、COPD、 HIV/AIDS和糖尿病的主因。與氧化性應激相關疾病的全球市場在2000 億美元以上。

由于氧化性應激是許多慢性、變性和致死性疾病的根本所在，這提示迫切需要抗氧化劑來幫助控制體內ROS水平。因此，作為強烈和潛在的自由基清除劑或抗氧化劑，依達拉奉能在降低ROS水平和減少氧化性應激方面發揮重要作用。可以預期，依達拉奉在不久的將來可用于治療致死性疾病，或者使其風險最小化。

依達拉奉(edaravone)，又稱為MCI-186，化學名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式C₁₀H₁₀N₂O，分子量174.19，結構式：

它是強烈的合成氧自由基清除劑，具有抗氧化作用，以減少氧化性應激，并且經由非酶促脂質過氧化和脂氧合酶途徑抑制脂質過氧化。除此之外，依達拉奉還在炎癥、基質金屬蛋白酶、一氧化氮產生和細胞凋亡方面顯示有益效果。Mitsubishi Tanabe Pharm Corp.(日本大阪) 首先開發出依達拉奉，并在2001年以Radicut上市，成為世界上第一個神經血管保護藥物。2001年，日本公共衛生和福利部批準該藥用于治療腦梗、急性缺血性中風(AIS)患者。從那時起，依達拉奉不僅常用于治療AIS，還用于治療ROS相關疾病，諸如心血管病和中風。盡管依達拉奉在日本、印度和中國為常用處方藥物，但其在美國和其他西方國家尚未得到批準，這主要是由于其在肝臟和腎臟中的毒性以及缺乏臨床研究支撐依達拉奉的有益效果。仍有許多國家正致力于依達拉奉的臨床研究。

依達拉奉設計成酚樣化合物，而酚是所有酚類抗氧化劑的官能團之一，其中酚類抗氧化劑由與芳香環連接的羥基(-OH)組成，并且負責抗氧化特性。通過捐獻一個氫離子給自由基，繼而變成一基團，酚類淬滅自由基。然而，酚上電子通過芳香環經由共振電子去局部化而穩定，且活性下降。但是由于毒性和腐蝕性，即便顯現出自由基清除作用和已證明是潛在的抗氧化劑，酚類并不適用于制藥用途。