[發明專利]新型愈創木薁倍半萜生物堿的合成與應用

在審

• 申請號: 201810906124.4
• 申請日: 2018-08-10
• 公開（公告）號: CN110041246A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 李國強;李平林;唐旭利;劉小玲
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;C07D211/82;C07D207/323;C07D233/96;A61P35/00;A61P35/02
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1.柳珊瑚來源的愈創木薁倍半萜生物堿新骨架Muriceidine A(1)及其結構優化產物(E/Z-2,E/Z-3,E/Z-4,E/Z-5,E/Z-6)，其結構如下：

2.權利要求1所述愈創木薁倍半萜生物堿新骨架及其衍生物的合成方法，包括以下步驟：(1)Vilsmeier-Haack反應制備薁醛：DMF和三氯氧磷在無水無氧的條件下反應形成Vilsmeier親核試劑，然后加入愈創木薁，在其富電子的1-位進行加碳反應；(2)△¹-哌啶酸(P2C)及其衍生物的一鍋反應制備法：哌啶酸、哌啶、甲基哌啶、哌啶甲醇、異哌啶酸、吡咯烷等N-雜環在現制次氯酸叔丁酯作用下進行N-氯代，再在KOH、NaOH等強堿作用下脫氯化氫形成含C＝N的希弗堿片段；(3)薁醛與P2C及其衍生物的縮合：利用Knoevenagel反應，以甲醇或乙醇為溶劑，在醋酸/醋酸鈉或甲醇鈉或乙醇鈉緩沖溶液體系中加熱反應10-30小時。

3.根據權利要求2所述的愈創木薁倍半萜生物堿新骨架的合成方法，其特征在于：該方法對權利要求1所述的化合物1的改造結構(N-雜環片段取代基的改變、環大小的改變或薁環換為其它芳香片段)均使用。

4.根據權利要求2所述的P2C及其衍生物的合成方法，其特征在于：N-雜環原料分子中若含COOH等極性基團導致其在乙醚中難以溶解，先將原料進行酯化，再進行氯代反應，N-氯代中間體脫氯化氫和酯水解可在強堿作用下同時進行。

5.根據權利要求2所述的P2C及其衍生物的合成方法，其特征在于：N-氯代反應所用的氯代試劑包括NCS和現制次氯酸叔丁酯(叔丁醇與次氯酸鈉0℃避光反應5分鐘左右)，但后者反應效果更好，更易處理。

6.根據權利要求4所述的P2C及其衍生物的合成方法，其特征在于：由于N-氯代中間體及脫氯化氫后的產物均不穩定，對光、溫度、空氣等較為敏感，全部反應均需在低溫、避光、氮氣保護下進行。在通過一鍋反應法得到希弗堿片段后不經分離純化，而是采用低溫減壓蒸餾的方法將其由乙醚體系置換到甲醇體系，以備下一步使用。

7.根據權利要求2所述的薁醛與P2C及其衍生物的縮合反應，其特征在于：反應體系中需同時含弱酸和堿，其中弱酸常用醋酸，堿可以是醇鈉、醋酸鈉等。經過考察反應時間、反應溫度、加料順序、酸/堿比例、原料濃度等五個因素對目標物收率的影響，發現不同化合物其各自最佳反應條件和收率有一定差別。

8.權利要求1或3中所述的化合物在制備抗腫瘤藥物和細胞增殖抑制劑中的用途。