[發明專利]新型愈創木薁倍半萜生物堿的合成與應用

在審

• 申請號: 201810906124.4
• 申請日: 2018-08-10
• 公開（公告）號: CN110041246A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 李國強;李平林;唐旭利;劉小玲
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;C07D211/82;C07D207/323;C07D233/96;A61P35/00;A61P35/02
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本發明屬于合成藥物化學領域。具體涉及從柳珊瑚來源的一種愈創木薁倍半萜生物堿新骨架的化學合成和應用。本發明以愈創木薁和哌啶酸為原料，采用化學方法成功設計合成出Muriceidine A。為驗證合成方法的通用性，將薁醛與哌啶、甲基哌啶、吡咯、哌啶甲醇、4?羥基哌啶等氮雜環片段連接，經體外抗腫瘤活性篩選，本發明發現結構優化產物2和3對231、MCF?7、K562、HCT?116、Hela、A549、H1975、HUVEC、MGC?803、SH?SY5Y、HO8910、Siha、PC?3和BEL7402這14種腫瘤細胞株的IC₅₀值均低于10μM，因此可用于抗腫瘤藥物的研究和開發。

技術領域

本發明屬于天然來源的新骨架分子的合成、結構優化及其藥用價值領域，具體涉及從中國南海高領類尖柳珊瑚Muriceides collaris中分離得到的一種愈創木薁倍半萜生物堿新骨架的化學合成和應用。

背景技術

本課題組對采自我國南海潿洲島海域的高領類尖柳珊瑚Muriceides collaris進行了系統的化學成分和生物活性研究，從中分離得到的5個新骨架分子，均為愈創木薁倍半萜生物堿，分別命名為Muriceidine A/B/C。初步生物活性測試表明，該類化合物有較好的抗腫瘤、抗附著等活性。體外抗腫瘤活性研究發現，其中Muriceidine A和C對人白血病細胞K562和HL-60的IC₅₀值均小于10μM。從結構上看，構成該類化合物骨架的兩片段分別為愈創木薁和△¹-哌啶酸，其中愈創木薁是從一種春黃菊中分離得到的倍半萜，可以愈創醇為原料經酸煮、脫氫芳構化等步驟轉化得到。作為一種典型的多環非苯芳烴化合物，愈創木薁因其電子分布和外觀特征而具有特有的理化特性，具有抗炎、抗過敏、抗胃蛋白酶等活性，在藥物化學領域具有一定的研究價值。△¹-哌啶酸，簡稱P2C，是一種特殊的六元環狀希弗堿，它是賴氨酸在生物體內的重要代謝中間體，也是多種生物活性分子，如雷帕霉素、尼克霉素、羅哌卡因等必需合成前體之一。因此構成骨架的兩片段均具有潛在的藥用研究價值。然而，海洋資源可開發的有限性和天然產物提取的高耗低效性限制了該類化合物的進一步藥用價值研究與開發。因此，本課題嘗試利用化學方法合成此類愈創木薁倍半萜生物堿新骨架化合物，以便進行進一步的藥理活性研究。目前，未見有關該類化合物的合成方法及抗腫瘤等生物活性的研究報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種新骨架薁類生物堿的合成、結構優化和應用。

本研究組從采自中國南海的高領類尖柳珊瑚Muriceides collaris中分離得到的一種新天然產物Muriceidine A(1)及其結構改造后產物2和3，結構如下：

本發明是通過如下技術方案實施的：

1.逆合成分析，結合文獻，確定新骨架化合物1的反應原料和路線。

斷開分子中間的碳碳雙鍵可得薁醛和P2C兩個單體。查文獻可知，薁醛可由愈創木薁經Vilsmeier-Haack反應得到，愈創木薁是一種廉價易得的市售原料；將P2C環內C＝N飽和化得哌啶酸，哌啶酸也是一種廉價易得的市售原料；薁醛與P2C的縮合，參考文獻(Zoltewicz J A,Prokai-Tatrai K,Bloom L et al.Heterocycles,1993,35(1):171-180.)所報道的苯甲醛與假木賊堿的縮合方法，最終確定了目標分子的合成方案。

2.通過調整反應時間、反應溫度、加料順序、酸/堿比例、原料濃度等因素確定基本骨架分子1的最適反應條件，詳情如表1所示。

表1化合物1的反應條件探索