[發(fā)明專利]5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810905221.1
• 申請(qǐng)日: 2018-08-09
• 公開（公告）號(hào): CN108997223B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高飛飛;高軍龍;朱敏亮;盧娓;柳毅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江先鋒科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/30
• 分類號(hào): C07D239/30
• 代理公司: 北京科家知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11427
• 代理人: 張安心

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種5?(4?溴苯基)?4，6?二氯嘧啶的制備方法。本發(fā)明包括以下步驟，利用對(duì)溴苯乙酸催化酯化制得對(duì)溴苯乙酸甲酯，再與碳酸二甲酯反應(yīng)合成2?(4?溴苯基)?丙二酸?1，3?二乙酯，利用甲脒鹽酸鹽合環(huán)得5?(4?溴苯基)?4，6?二羥基嘧啶，再經(jīng)過氯化得產(chǎn)品5?(4?溴苯基)?4，6?二氯嘧啶。本發(fā)明在制備中間體1的過程中，采用固體酸作為催化劑，簡(jiǎn)化了合成工藝和后處理步驟，且固體酸易分離，可重復(fù)利用，節(jié)約了資源，降低了生產(chǎn)成本，并且本發(fā)明在制備中間體2的過程中，采用甲醇鈉替代現(xiàn)有技術(shù)中所采用的氫化鈉或氨基鈉作為堿，提高了反應(yīng)的安全性，降低了反應(yīng)成本。同時(shí)，采用一鍋法制備中間體3，減少了操作步驟。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)

馬西替坦(Macitentan)是一種雙向內(nèi)皮素受體拮抗劑，由瑞士愛可泰隆制藥公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)開發(fā)。2013年10月18日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名為Opsumit，用于治療肺動(dòng)脈高壓(PAH)，以延緩疾病進(jìn)展，其化學(xué)名為N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。

5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶(CAS：146533-41-7)在馬西替坦的合成工藝中是一種重要的中間體，以對(duì)溴苯乙酸為起始原料合成該中間體，第一步酯化反應(yīng)，現(xiàn)有技術(shù)大都采用濃硫酸或氯化亞砜作為催化劑，正如文獻(xiàn)Journal of Medicinal Chemistry 55，7849-7861，2012中公開的合成方法，但以濃硫酸或氯化亞砜作為催化劑具有工藝復(fù)雜，后處理麻煩的缺點(diǎn)，并且催化劑難以回收再利用，對(duì)資源造成了浪費(fèi)，提高了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)上述問題，提供一種5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了下列技術(shù)方案：

一種5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：向反應(yīng)釜中加入對(duì)溴苯乙酸和固體酸催化劑，再加入甲醇，攪拌升溫，回流反應(yīng)5-6h；將反應(yīng)液冷卻至30℃以下，過濾回收固體酸催化劑，所得濾液減壓蒸餾，除去甲醇，再加入疏水性溶劑攪拌溶解，用水洗滌疏水性溶劑，減壓濃縮，得中間體1；

步驟二：向步驟一中所得的中間體1中加入甲醇鈉和甲醇，機(jī)械攪拌，再加入碳酸二甲酯，利用氮?dú)庵脫Q掉反應(yīng)釜內(nèi)的空氣，升溫至70-80℃，反應(yīng)4-8h，得含有中間體2的混合物；

步驟三：向步驟二中所得的含有中間體2的混合物中加入甲脒鹽酸鹽，攪拌升溫至20-30℃，反應(yīng)15-17h，再經(jīng)后處理得到中間體3；

步驟四：將步驟三中所得的中間體3經(jīng)氯化反應(yīng)得產(chǎn)品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶。

其中，原料對(duì)溴苯乙酸的結(jié)構(gòu)式為：

中間體1的結(jié)構(gòu)式為：

中間體2的結(jié)構(gòu)式為：

中間體3的結(jié)構(gòu)式為：

產(chǎn)品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的結(jié)構(gòu)式為：

在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制備方法中，步驟一中的固體酸催化劑為在鐵的氧化物、鋯的氧化物、鈦的氧化物、硅藻土或硅膠上負(fù)載有硫酸根的復(fù)合物。