[發(fā)明專利]一種α-細辛腦合成工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810897731.9
• 申請日: 2018-08-08
• 公開（公告）號: CN108727168A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃正良;楊小平;李光;萬興;李習(xí)平;李衛(wèi)平;張松波;方曉蘭;商云峰;宋旭日;閭四平
• 申請（專利權(quán)）人: 岳陽正昊化學(xué)科技有限公司
• 主分類號: C07C43/215
• 分類號: C07C43/215;C07C41/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α?細辛腦合成工藝。本發(fā)明在α?細辛腦合成工藝的脫水消除反應(yīng)階段，選擇丙酸酐、無水丙酸或丙酸與丙酸酐混合溶液為脫水劑，2,4,5?三甲氧基苯丙醇與脫水劑的摩爾質(zhì)量比為1：(0.1?20)，以無水丙酸鈉或無水丙酸鉀為脫水催化劑，2,4,5?三甲氧基苯丙醇與催化劑的摩爾質(zhì)量比為1：(0.1?2)。本發(fā)明工藝可以大幅的提高α?細辛腦的收率，抑制β?細辛腦的生成，以及細辛腦聚合物等雜質(zhì)生成，減少了成本，適合α?細辛腦的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種α-細辛腦合成工藝。

背景技術(shù)

α-細辛腦有很強的藥理活性，具有止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙以及抗驚厥作用。對肺炎雙球菌、金黃葡萄球菌和大腸桿菌的生長也有不同程度的抑制作用。細辛腦為國內(nèi)唯一的中藥單體合成抗炎性祛痰止咳平喘藥，比純中藥制劑止咳平喘效果更明顯，與化學(xué)合成的西藥制劑相比治療效果更明顯，支氣管舒張作用更強，祛痰、平喘效果更好。細辛腦注射液已廣泛應(yīng)用于臨床，且有較好的臨床療效，目前國內(nèi)有多家細辛腦注射液生產(chǎn)廠家，市場需求量較大，它的身上蘊藏著巨大商業(yè)價值，所以本品具有可觀的經(jīng)濟效益和社會效益。

在已報道的合成路線中，合成的α-細辛腦中常伴有少量的其順反異構(gòu)體β-細辛腦，其結(jié)構(gòu)與α-細辛腦相似，但β-細辛腦具有很強的毒性。根據(jù)中國藥典的要求，在合成的α-細辛腦重β-細辛腦的含量應(yīng)小于1％。細辛腦的這兩種異構(gòu)體，需經(jīng)復(fù)雜的分離純化才能得到α-細辛腦，收率不高，成本昂貴，同時存在采用有毒有害的有機溶劑的問題。

α-細辛腦的合成路線中需要進行脫水反應(yīng)已得到最終產(chǎn)物，現(xiàn)有文獻主要由以下幾種脫水劑：

1)用硫酸銅為脫水劑，脫水得到正反兩種異構(gòu)體，立體選擇性較高，需嚴格的無水操作。

2)以苯為溶劑，對甲苯磺酸或間甲苯磺酸為脫水劑進行反應(yīng)脫水，所得產(chǎn)物冷卻后，依次用水，飽和碳酸氫鈉水洗滌，干燥濃縮，得α-細辛腦和β-細辛腦，總收率為93％，經(jīng)分離得最終產(chǎn)品α-細辛腦。

3)用三氯化磷或Al₂O₃,AlCl₃為脫水劑進行反應(yīng)脫水得到正反兩種異構(gòu)體，經(jīng)分離得到α-細辛腦。

4)用20％硫酸為脫水劑進行反應(yīng)脫水得到正反兩種異構(gòu)體，經(jīng)分離得到α-細辛腦。

5)用對甲基本磺酸-甲苯、SOCl₂(加或不加吡啶)，三苯膦-四氯化碳，Al₂O₃或三氯化磷得到正反兩種異構(gòu)體，分離時遇到不少困難。

以上的各種脫水方法，得到的都是細辛腦正反兩種異構(gòu)體，立體選擇性較低，較難分離，且β-細辛腦具有較大的毒性，需要經(jīng)過一系列反應(yīng)才能變?yōu)棣?細辛腦。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種α-細辛腦合成工藝，通過在脫水反應(yīng)對脫水劑的選擇進行優(yōu)化，脫水劑選擇選丙酸酐或丙酸、丙酸與丙酸酐的混合溶液，使α-細辛腦收率大幅提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的α-細辛腦合成工藝，以1,2，4-三甲氧基苯為原料經(jīng)過酰化反應(yīng)制備2,4,5-三甲氧基苯丙酮；2,4,5-三甲氧基苯丙酮經(jīng)過還原反得到2,4,5-三甲氧基苯丙醇；

按照以下步驟進行：

(1)在氮氣保護下，向2,4,5-三甲氧基苯丙醇中加入溶劑和脫水劑，或者加入脫水劑同時以脫水劑為溶劑，所述的脫水劑是丙酸酐、丙酸、丙酸與丙酸酐混合溶液，以無水丙酸鈉或丙酸鉀為脫水催化劑，反應(yīng)溫度為(120～168)±2℃，TLC監(jiān)測反應(yīng)程度，直至1,2,4-三甲氧苯丙醇反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；