[發明專利]一種具有pH和雙重氧化還原響應性的藥物遞送材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810894670.0
• 申請日: 2018-08-08
• 公開（公告）號: CN108815536B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 徐峰;徐靜文;羅延齡
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K9/107;A61K47/32;A61K31/704;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種具有pH和雙重氧化還原響應性的藥物遞送材料及其制備方法和應用，該材料采用N,N’?雙(叔丁氧羰基)?L?胱氨酸與聚乙二醇的酯化產物和2?溴異丁酰溴反應得到大分子引發劑，通過原子轉移自由基聚合、脫保護、與阿霉素偶聯得到(阿霉素)₂?胱氨酸?(聚乙二醇酯)₂?b?(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂，即藥物遞送材料。該材料制備簡便，可作為藥物載體物理包覆紫杉醇或其二聚體，所得載藥膠束藥物含量高，穩定性強，生物相容性好，具有pH、雙重或三重氧化還原響應性。由于含有至少一種抗癌藥物，該材料可改善人體的多重耐藥性，通過不同的治病機理實現腫瘤的有效治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥材料技術領域，具體涉及到一種穩定性強、生物相容性好、藥物含量高的具有pH和雙重氧化還原響應性的藥物遞送材料，以及該材料的制備方法及應用。

背景技術

數十年來，如何使抗癌藥物“藥盡其用”且靶向作用于腫瘤部位是研究的重要課題。因此，具有刺激響應性的藥物遞送材料得到了廣泛研究。然而，單一刺激響應的藥物遞送材料依舊存在弊端，如響應緩慢、藥物釋放滯后，易對正常組織造成損害。此外，大多數抗癌藥物都以物理形式包覆于載體中，該方式獲得的藥物載體穩定性不盡人意，載藥量低，有限的藥物不足以在腫瘤部位富集。癌癥多樣的致病原因、人體的多重耐藥性及藥物單一是腫瘤治療收效甚微的重要原因。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種穩定性強、生物相容性好、藥物含量高的具有pH和雙重氧化還原響應性的藥物遞送材料，同時為該材料提供制備方法和應用。

解決上述技術問題所采用的藥物遞送材料的結構式如下所示：

式中x的取值為45或89，y的取值為20～55。

本發明藥物遞送材料的制備方法由下述步驟組成：

1、制備N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂

將式I所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸與聚乙二醇2000或聚乙二醇4000在N,N’-二環己基碳二亞胺作用下進行酯化反應，得到式II所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂。

2、制備大分子引發劑

將式II所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂溶于無水二氯甲烷，在氮氣氛圍下，加入2-溴異丁酰溴的二氯甲烷溶液，隨后加入三乙胺的二氯甲烷溶液，室溫反應20～28小時，結束后分離提純，得到式III所示的大分子引發劑。

3、制備N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物

將式III所示的大分子引發劑和甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入五甲基二乙烯三胺和氯化亞銅，進行“冷凍-抽真空-解凍”操作三次，然后在85～90℃下聚合反應40～56小時，反應結束后分離提純，得到式IV所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物。

4、制備胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物