[發明專利]一種具有pH和雙重氧化還原響應性的藥物遞送材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810894670.0
• 申請日: 2018-08-08
• 公開（公告）號: CN108815536B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 徐峰;徐靜文;羅延齡
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K9/107;A61K47/32;A61K31/704;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

1.一種具有pH和雙重氧化還原響應性的藥物遞送材料，其特征在于該材料的結構式如下所示：

式中x的取值為45或89，y的取值為20～55。

2.一種權利要求1所述的藥物遞送材料的制備方法，其特征在于該方法由下述步驟組成：

（1）制備N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂

將式I所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸與聚乙二醇2000或聚乙二醇4000在N,N’-二環己基碳二亞胺作用下進行酯化反應，得到式II所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂；

I II

（2）制備大分子引發劑

將式II所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂溶于無水二氯甲烷，在氮氣氛圍下，加入2-溴異丁酰溴的二氯甲烷溶液，隨后加入三乙胺的二氯甲烷溶液，室溫反應20～28小時，結束后分離提純，得到式III所示的大分子引發劑；

III

（3）制備N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物

將式III所示的大分子引發劑和甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入五甲基二乙烯三胺和氯化亞銅，進行“冷凍-抽真空-解凍”操作三次，然后在85～90℃下聚合反應40～56小時，反應結束后分離提純，得到式IV所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物；

IV

（4）制備胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物

將式IV所示的N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物溶于二氯甲烷與三氟乙酸體積比為2:1的混合溶劑中，室溫反應2～4小時，反應結束后分離提純，得到式V所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物；

V

（5）制備(阿霉素)₂-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂

將式V所示的胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂嵌段聚合物溶于無水N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入鹽酸阿霉素和三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室溫反應40～56小時，反應結束后分離提純，得到(阿霉素)₂-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂-b-(聚甲基丙烯酸二茂鐵甲酰氧乙酯)₂，即具有pH和雙重氧化還原響應性的藥物遞送材料。

3.根據權利要求2所述的藥物遞送材料的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸、聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、N,N-二環己基碳二亞胺的摩爾比為1:（2.1～2.7）:（2～4）。

4.根據權利要求2所述的藥物遞送材料的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述N,N’-雙(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸-(聚乙二醇酯)₂、2-溴異丁酰溴、三乙胺的摩爾比為1:（2.1～4）:（2.8～5.3）。