[發明專利]一種基于多孔碳酸鈣的納米免疫制劑的制備及應用

有效

• 申請號: 201810890136.2
• 申請日: 2018-08-07
• 公開（公告）號: CN110420335B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 唐波;李艷華;李娜;潘偉
• 申請（專利權）人: 山東師范大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/7105;A61K45/00;A61K33/10;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種基于多孔碳酸鈣的納米免疫制劑，以多孔CaCO₃納米顆粒為載體，并在其孔道內部裝載免疫阻斷抑制劑IDOi，經脂質體層包覆，脂質體層表面攜帶免疫調節核酸CpG ODNs。本發明合成的納米免疫制劑生物相容性好、安全性高，針對小鼠乳腺癌具有良好的治療及防止癌癥復發的效果，制備過程簡單易實現，應用于抗腫瘤藥物制備領域具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種納米免疫制劑，以多孔CaCO₃納米顆粒為載體，并在其孔道內部裝載免疫阻斷抑制劑IDOi，表面攜帶免疫調節核酸CpG ODNs，其合成方法及其在強化乳腺癌療效并防止其復發領域的應用。

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，原發性腫瘤治療后的復發是大多數癌癥病人死亡的最主要原因?，F階段腫瘤的臨床常規的治療方法主要是手術、放療和化療，但是利用這些治療方法治療后機體仍會殘留癌細胞(即微小病灶)，而這些微小病灶是癌癥復發的最主要原因。因此，發展低毒性的、高效的治療方法來治療癌癥，同時消滅微小病灶并防止癌癥的復發是亟待解決的問題。

腫瘤的免疫治療作為新一代的腫瘤治療策略迅速發展并在實際臨床應用中表現出巨大潛力。通過調整或刺激機體自身的免疫系統可以治療腫瘤，并且利用機體自身免疫系統長時間的記憶效應，可以有效預防腫瘤的復發。近年來，已經發展了多種腫瘤疫苗通過激活病人的自身免疫來抑制腫瘤。研究表明現在常用的免疫疫苗法存在以下問題：首先，免疫疫苗引起的免疫反應效果有限，一般需要加入免疫佐劑來加強免疫反應，但是免疫佐劑(如氫氧化鋁)的毒性較大。其次，當腫瘤發展到惡性的時候，大部分的腫瘤相關抗原通常都被清除了，這就是所謂的腫瘤免疫逃脫機制。并且腫瘤組織處的免疫抑制微環境通常很難被打破，這很容易導致腫瘤免疫治療的失敗。因此，發展一種安全有效的方法引發機體自身強烈的免疫響應，打破腫瘤的免疫抑制微環境，提高癌癥免疫治療的效率，并利用其記憶效應進一步防止癌癥的復發是非常必要的，也是具有挑戰性的研究工作。

發明內容

為克服臨床常規癌癥治療方法的缺陷，本發明目的在于提供一種基于多孔碳酸鈣的納米免疫制劑，當納米免疫制劑在血液中循環至腫瘤處時，CaCO₃納米材料會在弱酸性環境中特異性地溶解，在腫瘤部位釋放出CpG ODNs、IDOi和Ca²⁺，三者原位協同作用，增強機體的免疫響應，確保腫瘤組織免疫反應的持續發生并保持記憶效應。這種新型的碳酸鈣納米制劑應用于生物體治療中，具有強化癌癥的免疫治療的效率，并防止其復發的效果。

本發明的第一方面，提供一種基于多孔碳酸鈣的納米免疫制劑，該納米制劑的組成為多孔碳酸鈣納米顆粒、免疫阻斷抑制劑IDOi、脂質體層及免疫調節核酸CpG ODNs。

優選的，上述免疫制劑中，多孔碳酸鈣納米顆粒作為藥物載體，顆粒的孔道內部裝載免疫阻斷抑制劑IDOi，裝載免疫制劑的多孔碳酸鈣納米顆粒被脂質體層所包覆，脂質體層的表面具有免疫調節核酸CpG ODNs修飾。

優選的，上述脂質體層是由DPPC、膽固醇和DSPE-PEG組成。

本發明的第二方面，提供一種基于多孔碳酸鈣的納米免疫制劑的制備方法，步驟如下：

(1)通過氣體擴散反應合成多孔碳酸鈣納米顆粒，將制得的多孔碳酸鈣納米顆粒置于無水乙醇中裝載IDOi，得到CaCO₃@IDOi；

(2)采用脂質體層修飾步驟(1)中制得的CaCO₃@IDOi得到CaCO₃@IDOi@PEG@PEI；將得到的CaCO₃@IDOi@PEG@PEI與CpG ODN在水溶液中攪拌，既得該納米制劑。

優選的，上述制備方法中的步驟如下：