[發明專利]抗Her2/PD-1雙特異性抗體及其制備方法

在審

• 申請號: 201810888976.5
• 申請日: 2018-08-07
• 公開（公告）號: CN109021110A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 劉金濤;宋莉
• 申請（專利權）人: 蘇州塞恩塔生物技術有限公司
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 林娟

本發明公開了抗Her2/PD?1雙特異性抗體及其制備方法，屬于生物技術領域。本發明提供的抗Her2/PD?1雙特異性抗體既能與Her2結合，還能與PD?1相結合，其通過阻斷Her2和/或PD?1信號傳導途徑，有效地增強免疫反應，從而可能具有良好的增強抗腫瘤免疫反應的效果。

技術領域

本發明涉及抗Her2/PD-1雙特異性抗體及其制備方法，屬于生物技術領域。

背景技術

雙特異性抗體(bispecific antibody，BiAb)是含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，能在靶細胞和功能分子(細胞)之間架起橋梁，產生導向性的效應功能。BiAb在生物醫學中，特別是在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應用前景。通過BiAb介導細胞毒作用殺死腫瘤細胞是當前免疫治療應用研究的熱點，其主要特點是BiAb能同時結合腫瘤相關抗原和免疫效應細胞上的靶分子，直接觸發免疫效應細胞對腫瘤細胞的特異性殺傷。

大量研究表明，腫瘤在形成過程中，可通過多重機制，逃避免疫系統的監視，我們將這一過程稱之為腫瘤組織的免疫逃逸或免疫編輯。PD-1是T細胞表面的蛋白質，亦為被稱作「免疫檢查點」抑制劑的蛋白質之一。PD-1的正常功能是關閉作為阻止健康免疫系統攻擊體內其他細胞的部分過程的T細胞介導免疫應答。PD-1附著到正常細胞或癌細胞表面上的某些蛋白質(被稱為PD-1配體1(PD-L1)或PD-1配體2(PD-L2))時，T細胞會關閉其殺死細胞的能力。若干癌細胞產生大量的PD-L1和PD-L2以幫助該等癌細胞逃避T細胞攻擊。抗PD-1抗體與PD-1結合并阻斷其與PD-L1和PD-L2結合，從而令T細胞殺死癌細胞。

T細胞在腫瘤免疫的過程中處于核心地位，如果能調動體內的殺傷武器，將是非常有效且安全的治療策略。總而言之，既要在體內激活原有自身的免疫系統反應，還要讓已經調動的反應持續增強才是免疫治療腫瘤的最好策略。

HER2是一種185kDa的細胞表面受體酪氨酸激酶(cell surfacereceptortyrosine kinase)和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族的成員，所述家族包括四種不同的受體：EGFR/ErbB-l、HER2/ErbB-2、HER3/ErbB-3、和HER4/ErbB-4。所述EGFR家族的四種成員形成同二聚體和異二聚體，其中HER2是優選的且是其它ErbB受體的最強的二聚配偶體(Graus-Porta等人，Embo J 1997；16:1647-1655；Tao等人，J Cell Sci 2008；121:3207-3217)。HER2可以通過過表達或通過與其它可以由配體結合而激活的ErbB的異二聚化而激活(Riese和Stern,Bioessays l998；20:41-48)。對于HER2，還沒有鑒定出配體。HER2活化導致受體磷酸化，其通過多種信號途徑，如MAPK、磷酸肌醇3-激酶/AKT、JAK/STAT、和PKC，而觸發下游的信號級聯放大，其最終導致多種細胞功能的調節，如生長、存活、和分化(Huang等人，Expert Opin Biol Ther 2009；9:97-110)。