[發明專利]一種非布索坦咪唑鹽水合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201810886228.3
• 申請日: 2018-08-06
• 公開（公告）號: CN108863979A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 張憲瑞;王雨晴;鄒心怡;廖周林;高蕾
• 申請（專利權）人: 梧州學院
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;C07D233/06;A61P19/06
• 代理公司: 廣州市越秀區海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 蔡國;黃為

本發明公開了一種非布索坦咪唑鹽水合物及其制備方法與應用，涉及藥物新鹽型領域。旨在提供一種水溶性高、安全性好的非布索坦咪唑鹽水合物。所述非布索坦咪唑鹽水合物，由一個質子化的咪唑、一個去質子化的非布索坦和一個水分子組成的不對稱結構單元通過N?H···O氫鍵形成，為二維網狀空間結構，其空間群為三斜P?1晶系；其晶體學數據為：鍵長a＝9.0058(8)，b＝10.3017(7)，c＝13.0092(11)，鍵角α＝67.157(7)°，β＝82.211(7)°，γ＝65.204(8)°，Z＝2，V＝1009.19(14)。

技術領域

本發明涉及藥物新鹽型領域，尤其是一種非布索坦咪唑鹽水合物及其制備方法與應用。

背景技術

據統計，大約70-80％的藥物候選者都是難溶性藥物，具有非常低的溶解性，這種特性通常會限制難溶性藥物的生物利用度，從而導致難溶性藥物的治療效果不佳。目前有很多方法可以提高難溶性藥物的水溶性，比如微粉化、納米晶體、自乳化法、固體分散劑、磷脂復合物、環糊精包合物，共晶和成鹽等，其中藥物成鹽的效果最為顯著。

非布索坦是一種最新的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2009年在美國FDA批準上市，是美國FDA近40年來批準的唯一的用于治療痛風的非嘌呤結構的黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有良好的應用前景。咪唑是一種常用的有機堿，安全性好，常被用于與弱酸性藥物成鹽。

隨著中國人民生活水平的提高，伴隨而來的是痛風的患者越來越多，目前中國市場上痛風藥物多是秋水仙堿、別嘌醇、丙磺舒等一些藥物，均具有明顯的副作用。與這些藥物相比較，非布索坦是一個耐受性更好，沒有明顯副作用的新型藥物，在中國將會成為抗痛風的重要臨床用藥。但是，由于非布索坦水溶性低，影響了其在體內的吸收，降低了非布索坦的生物利用度。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種水溶性高、安全性好的非布索坦咪唑鹽水合物。

為了實現上述目的，本發明提供的技術方案是這樣的：一種非布索坦咪唑鹽水合物，由一個質子化的咪唑、一個去質子化的非布索坦和一個水分子組成的不對稱結構單元通過N-H···O氫鍵形成，為二維網狀空間結構，其空間群為三斜P-1晶系；其晶體學數據為：鍵長a＝9.0058(8)，b＝10.3017(7)，c＝13.0092(11)，鍵角α＝67.157(7)°，β＝82.211(7)°，γ＝65.204(8)°，Z＝2，V＝1009.19(14)。

其中，所述非布索坦咪唑鹽水合物的X-粉末衍射譜圖在2θ為7.36±0.2、10.18±0.2、10.8±0.2、11.84±0.2、11.68±0.2、12.92±0.2、14.76±0.2、15.42±0.2、15.82±0.2、18.08±0.2、18.88±0.2、20.42±0.2、20.86±0.2、22.24±0.2、22.74±0.2、23.2±0.2、23.48±0.2、24.2±0.2、25.62±0.2、26.52±0.2、26.8±0.2、27.62±0.2、28.1±0.2、28.86±0.2、29.44±0.2處具有特征峰。

其中，所述非布索坦咪唑鹽水合物在紅外光譜圖在3512、3099、2231、1606、1551、1454、1363、1272、1115、1064、1011、877、789、770、631cm-1處有特征吸收峰。

其中，所述非布索坦咪唑鹽水合物的熔點為122±2℃。

其中，所述非布索坦咪唑鹽水合物的化學式為：

本發明的目的之二在于提供上述非布索坦咪唑鹽水合物的制備方法。

為了實現上述目的，本發明提供的技術方案是這樣的：一種如上所述非布索坦咪唑鹽水合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟1：將非布索坦和咪唑按摩爾比2:1-1:10混合后，溶解于溶劑中，加熱攪拌，得飽和溶液；