[發明專利]一種乙二醇類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201810878148.3
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN108774183A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: 張濤;曾燕群;鄢勝勇;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D241/44
• 分類號: C07D241/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種乙二醇類化合物及其制備方法，制備方法路線短，產率高，操作簡單。化合物Ⅷ和Ⅸ作為制備本發明乙二醇類化合物的中間體，由化合物Ⅷ和Ⅸ為中間體制備得到的乙二醇類化合物，產率高，純度高，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學制備領域，具體涉及到一種乙二醇類化合物制備方法。

背景技術

前列腺素I2(PGI2)是脂類中類花生酸家族中的一個成員，是血栓素的對抗劑，它的合成減少可促進血栓形成。激動PGI2受體(IP受體)不僅會抑制血小板介導的凝集過程還有強烈的血管舒張作用。IP受體激動劑可以治療的疾病主要有肺動脈高壓(PAH)，與各種病相關的PAH、動脈硬化閉塞癥、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性缺血發作、絞痛、中風、缺血再灌注損傷、再狹窄、心房纖維性顫動、間歇性跛行、雷諾現象、靜脈曲張、血栓癥、糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓、高血脂、腦梗塞、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。

目前PGI2類的上市藥物或多或少都有半衰期短、化學穩定性差、副作用大等問題，針對內源性PGI2類化合物的問題，目前有很多企業已經開始探索半衰期長、化學穩定性好、選擇性更高、副作用小的非內源性PGI2類結構的IP受體激動劑，結構式如下。其中，NipponShinyaku和Actelion共同開發的已上市藥物Selexipag是一種口服有效的、選擇性高的前列環素的IP受體激動劑，其活性代謝物為MRE-269；處于臨床二期的化合物FK-788(由Astellas公司開發)和Ralinepag(由Arena公司開發)；處于臨床一期的化合物QCC-374(由Novartis公司開發)和Ono-1301(由Ono公司開發)。

上述結構中，有兩個化合物屬于乙二醇鏈類IP受體激動劑，一個為Selexipag，另一個為QCC-374。專利CN1516690A公開了化合物Selexipag及其代謝活性化合物MRE-269，還提供人血小板聚集抑制試驗證明了該類化合物的體外活性；專利CN103097385A公開了化合物QCC-374，通過采用Perkin Elmer Alpha Screen實驗測定在穩定表達IP受體的CHO細胞(CHO-IP)中的cAMP蓄積評價了該化合物對IP受體的活性。

專利WO2018019296公開了氨基吡嗪乙二醇鏈類IP受體激動劑，本發明是在此基礎上通過對母核進行替換，得到的具有苯并吡嗪乙二醇類的IP受體激動劑，本發明提供了該新型結構的IP受體激動劑的制備方法。

發明內容

本專利發明化合物Ⅰ，還未在現有文獻或專利中公開過，是基于長期大量篩選工作發現的一個新型IP受體激動劑，因此對其制備方法進行了研究。本發明設計了化合物Ⅰ的合成路線，并考察了各步驟的反應條件。

本發明提供了結構式為Ⅰ的IP受體激動劑的制備方法，包括以下步驟：

步驟(3)化合物Ⅴ與中間體化合物Ⅹ發生取代反應制得化合物Ⅷ；

步驟(4)化合物Ⅷ與溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯發生取代反應后制得化合物Ⅸ；

步驟(5)化合物Ⅸ脫叔丁基后制得化合物Ⅰ；

其中R為異丙基或芐基，R¹為溴或氯，其中R²為氯或溴。

當R為異丙基時，化合物Ⅰ-1，X-1結構式如下式：

當R為芐基時，化合物I-2，X-2結構式如下式：

進一步地，化合物I的制備方法包括如下步驟：

步驟(3)化合物Ⅴ與化合物Ⅹ在130～190℃下反應8～24h，得到化合物Ⅷ；