[發明專利]一種乙二醇類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201810878148.3
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN108774183A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: 張濤;曾燕群;鄢勝勇;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D241/44
• 分類號: C07D241/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備具有式Ⅰ結構的乙二醇類化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟(3)中化合物Ⅴ與中間體化合物Ⅹ發生取代反應制得化合物Ⅷ；

步驟(4)中化合物Ⅷ與溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯發生取代反應后制得化合物Ⅸ；

步驟(5)中化合物Ⅸ脫叔丁基后制得化合物Ⅰ；

其中R為異丙基或芐基，R¹為溴或氯，R²為氯和或溴。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟(3)中化合物Ⅴ與化合物Ⅹ在130～190℃下反應8～24h，得到化合物Ⅷ；

步驟(4)中化合物Ⅷ溶于反應溶劑中，加入堿，后滴加溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯，得到化合物Ⅸ；

步驟(5)化合物Ⅸ溶于反應溶劑中，加入堿，反應得到化合物Ⅰ。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：

步驟(3)中化合物Ⅴ和化合物Ⅹ的摩爾比為1:1-5，優選為1:2-4，反應溶劑為N-甲基吡咯烷酮；

步驟(4)的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉，反應溶劑選自四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯，反應溫度為室溫至60℃，化合物Ⅷ和反應溶劑的摩爾體積比(mol/L)為1:2-15，優選為1:3-7；

步驟(5)的堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應溶劑選自四氫呋喃、甲醇或乙醇，反應溫度為0℃～30℃，化合物Ⅸ和反應溶劑的摩爾體積比(mol/L)為1:4-20，優選為1:5-15。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物Ⅹ是由2-氨基乙氧基乙醇與苯甲醛或丙酮經縮合反應制得，反應式如下：

其中，R為異丙基或芐基。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，將化合物Ⅺ溶于反應溶劑中，加入苯甲醛或丙酮，反應8-24h后，加入還原劑，反應即得到化合物Ⅹ，其中反應溶劑選自四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；還原劑選自硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼烷、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、硼氫化鋰(LiBH4)、硼氫化鉀(KBH4)或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)，優選為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉；反應溫度為0℃～30℃。

6.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，化合物Ⅴ是采用如下反應式制備得到，

步驟(1)化合物Ⅱ與化合物Ⅲ在堿性條件下環合制得化合物Ⅳ；

步驟(2)化合物Ⅳ鹵代制得化合物Ⅴ。

7.根據權利要求6所述制備方法，其特征在于：

所述步驟(1)中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、或碳酸鉀，優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀，反應溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃；

步驟(2)中加或者不加反應溶劑，反應溶劑選自二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯，其中所述鹵化劑為二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、二溴亞砜、草酰溴、三溴氧磷或三溴化磷，優選為三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷或三溴化磷，反應溫度為回流。