[發明專利]一種二苯吡嗪化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201810877296.3
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN108623541A
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 曾燕群;鄢勝勇;張濤;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D307/14
• 分類號: C07D307/14;C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明根據現有的IP受體激動劑的結構，開發了一種全新結構的二苯吡嗪化合物Ⅰ，并提供了化合物Ⅰ的制備方法，該制備方法操作簡單，產率高，優選條件各步驟產率均高于70%，能夠高效地制備化合物Ⅰ。本發明還提供了制備化合物I的中間體化合物X的制備方法，收率高，純度高。

技術領域

本發明屬于藥物化學制備領域，具體涉及到一種二苯吡嗪化合物制備方法。

背景技術

前列腺素I2(PGI2)是脂類中類花生酸家族中的一個成員，是血栓素的對抗劑，它的合成減少可促進血栓形成。激動PGI2受體(IP受體)不僅會抑制血小板介導的凝集過程還有強烈的血管舒張作用。IP受體激動劑可以治療的疾病主要有肺動脈高壓(PAH)，與各種病相關的PAH、動脈硬化閉塞癥、冠狀動脈病、心肌梗塞、短暫性缺血發作、絞痛、中風、缺血再灌注損傷、再狹窄、心房纖維性顫動、間歇性跛行、雷諾現象、靜脈曲張、血栓癥、糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓、高血脂、腦梗塞、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。

目前PGI2類的上市藥物或多或少都有半衰期短、化學穩定性差、副作用大等問題，針對內源性PGI2類化合物的問題，目前有很多企業已經開始探索半衰期長、化學穩定性好、選擇性更高、副作用小的非內源性PGI2類結構的IP受體激動劑，結構式如下。其中，NipponShinyaku和Actelion共同開發的已上市藥物Selexipag是一種口服有效的、選擇性高的前列環素的IP受體激動劑，其活性代謝物為MRE-269；處于臨床二期的化合物FK-788(由Astellas公司開發)和Ralinepag(由Arena公司開發)；處于臨床一期的化合物QCC-374(由Novartis公司開發)和Ono-1301(由Ono公司開發)。

上述結構中，有兩個化合物屬于二苯基吡嗪類IP受體激動劑，一個為Selexipag，另一個為QCC-374。專利CN1516690A公開了化合物Selexipag及其代謝活性化合物MRE-269，還提供人血小板聚集抑制試驗證明了該類化合物的體外活性；專利CN103097385A公開了化合物QCC-374，通過采用Perkin Elmer AlpHa Screen實驗測定在穩定表達IP受體的CHO細胞(CHO-IP)中的cAMP蓄積評價了該化合物對IP受體的活性。

專利WO2018019296公開了氨基吡嗪乙二醇鏈類IP受體激動劑，本專利發明是在此基礎上發明的又一新型結構的的IP受體激動劑(化合物Ⅰ)，化合物Ⅰ通過對主要的體內代謝位點進行屏蔽，可延長化合物的作用時間。

發明內容

本發明提供了化合物Ⅹ的制備方法，反應式如下：

化合物Ⅹ是由2,5-二羥基甲基四氫呋喃經磺酰化后再胺化而制得。

進一步地，化合物Ⅹ的制備方法，包括如下步驟：

步驟(6)化合物Ⅺ與NaH攪拌后，再加入對甲苯磺酰氯反應得到化合物Ⅻ，反應溶劑選自四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；

步驟(7)化合物Ⅻ與異丙胺反應得化合物Ⅹ，反應溫度為100～120℃。

進一步地，化合物Ⅹ的制備方法：將化合物Ⅺ、反應溶劑、與NaH混合攪拌后，再與對甲苯磺酰氯在0～30℃反應4h～8h生成化合物Ⅻ，化合物Ⅻ直接與異丙胺加熱至100～120℃反應得到化合物Ⅹ，其中化合物Ⅺ與NaH的摩爾比為1：1～1.5，優選為1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1～1.3，優選為1：1.05～1.2。