[發明專利]一種二苯吡嗪化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201810877296.3
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN108623541A
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 曾燕群;鄢勝勇;張濤;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D307/14
• 分類號: C07D307/14;C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.化合物Ⅹ的制備方法，其特征在于，反應式如下：

化合物Ⅹ是由2,5-二羥基甲基四氫呋喃經磺酰化后再胺化而制得。

2.根據權利要求1所述的化合物Ⅹ的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟(6)化合物Ⅺ與NaH攪拌后，再加入對甲苯磺酰氯反應得到化合物Ⅻ，反應溶劑選自四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；

步驟(7)化合物Ⅻ與異丙胺反應得化合物Ⅹ，反應溫度為100～120℃。

3.根據權利要求1或2所述的化合物Ⅹ的制備方法，其特征在于，

步驟(6)中化合物Ⅺ、反應溶劑、與NaH混合攪拌后，再與對甲苯磺酰氯在0～30℃反應4h～8h生成化合物Ⅻ，其中化合物Ⅺ與NaH的摩爾比為1：1～1.5，優選為1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1～1.3，優選為1：1.05～1.2。

4.根據權利要求3所述的化合物Ⅹ的制備方法，其特征在于，化合物Ⅺ與NaH的摩爾比為1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.05～1.2。

5.根據權利要求4所述的化合物Ⅹ的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟(6)在冰浴下，將順式的2,5-二羥甲基四氫呋喃(26.4g，0.2mol)溶解到500mL四氫呋喃中，加入NaH(8.8g，0.22mol)，0℃攪拌30min，然后加入對甲苯磺酰氯(41.8g，0.22mol)，繼續0℃反應30min后自然升溫到室溫，反應6h，加入水(100mL)、乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有機相，減壓濃縮、粗品再經層析硅膠柱純化、減壓收集得到順式-(5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)對甲苯磺酸酯甲基；

步驟(7)直接加入33mL異丙胺后封管加熱到110℃進行反應，反應過夜后冷卻直室溫，低溫減壓去異丙胺，再經層析硅膠柱純化、減壓收集，真空干燥得到27.8g的黃色油狀的順式-5-(異丙胺基甲基)四氫呋喃-2-基)甲醇。

6.一種制備化合物Ⅰ的制備方法，該方法包括以下步驟：

步驟(3)中化合物Ⅴ被中間體化合物Ⅹ取代后制得化合物Ⅷ；

步驟(4)中化合物Ⅷ與2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯或2-氯-2-甲基丙酸叔丁酯反應后制得化合物Ⅸ；

步驟(5)中化合物Ⅸ在堿性條件下水解脫叔丁基后制得化合物Ⅰ；

其中，R₁為氯或溴，R₂為氯或溴。

7.根據權利要求6所述的化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟(3)化合物Ⅴ與化合物Ⅹ在溶劑中反應，得到化合物Ⅷ，反應溫度為120～190℃，溶劑為N-甲基吡咯烷酮；

步驟(4)化合物Ⅷ與2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯或2-氯-2-甲基丙酸叔丁酯，在反應溶劑中，堿性條件下反應得到化合物Ⅸ，其中堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉，反應溶劑選自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃；

步驟(5)化合物Ⅸ在堿性條件下水解脫叔丁基得到化合物Ⅰ，其中所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，溶劑選自四氫呋喃、乙醇或甲醇。