[發(fā)明專利]一種非羅考昔重要中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810876892.X
• 申請(qǐng)日: 2018-08-03
• 公開（公告）號(hào): CN109053505B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李曉迅;劉時(shí)奎;胡同軍;王穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川青木制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C315/04
• 分類號(hào): C07C315/04;C07C317/22
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種非羅考昔的中間體的合成方法，以對(duì)甲磺酰基異丁酰苯為起始原料，采用一鍋法，在NBS（N?溴代琥珀酰亞胺）體系下先生成溴化中間體，再水解得到目標(biāo)化合物[2?羥基?1?（4?甲磺酰基?苯基）?2?甲基?丙?1?酮]，所使用的物料均無(wú)對(duì)環(huán)境不友好的物料，也不會(huì)產(chǎn)生對(duì)環(huán)境不友好的副產(chǎn)物，如硫醚類化合物，操作簡(jiǎn)單，無(wú)安全隱患，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)，副產(chǎn)物少，并且針對(duì)目標(biāo)化合物優(yōu)選了結(jié)晶溶劑，能夠得到收率和純度都很高的產(chǎn)品，可以直接用于后續(xù)制備非羅考昔，得到高純度的終產(chǎn)品非羅考昔。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)的合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種非羅考昔重要中間體的合成方法。

背景技術(shù)

非羅考昔是一種重要的非甾體抗炎獸用藥物，其作用主要是通過(guò)選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)介導(dǎo)的前列腺素的合成，以阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，進(jìn)而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的功效。與其他非甾體抗炎獸用藥物相比，非羅考昔能夠高效地選擇性地抑制COX-2，并能夠迅速被機(jī)體吸收，對(duì)緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛有顯著療效。

化合物2-羥基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮，結(jié)構(gòu)式為：是合成獸藥非羅考昔的重要中間體。

目前關(guān)于該中間體的合成報(bào)道有以下幾種方法：

方法一為專利文獻(xiàn)US5981576，US6020343A，CN1203066C報(bào)道的非羅考昔合成路線。以苯甲硫醚為起始原料，與異丁酰氯發(fā)生傅克反應(yīng)生成化合物A，化合物A羥基化生成化合物B，化合物B經(jīng)氧化劑如(OXONE過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽)氧化后，在乙醚和己烷體系下結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物C，反應(yīng)式如下：

該合成工藝的主要缺點(diǎn)有：1、使用具有難聞氣味的苯甲硫醚做起始原料，在環(huán)保方面有很大壓力。2、羥基化反應(yīng)使用了四氯化碳，四氯化碳為一類溶劑，是已知的可以致癌，對(duì)人和環(huán)境都不利的溶劑。3、其結(jié)晶溶劑用到的乙醚和己烷都是極度易燃易爆溶劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

方法二為專利文獻(xiàn)CN104803956A報(bào)道的非羅考昔合成路線。同樣以苯甲硫醚為起始原料，與異丁酰氯發(fā)生傅克反應(yīng)生成化合物A；化合物A再與液溴反應(yīng)生成溴化中間體，然后在氫氧化鈉做堿，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下水解，得到化合物B；化合物B最后經(jīng)氧化劑如(OXONE過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽)氧化后，經(jīng)萃取分液，干燥濃縮，直接得到目標(biāo)化合物C。反應(yīng)式如下：

該合成工藝的缺點(diǎn)有：1、仍然使用具有難聞氣味的苯甲硫醚做起始原料，在環(huán)保方面有很大壓力。2、溴化反應(yīng)使用的液溴，有極強(qiáng)烈的毒害性與腐蝕性，極不利于環(huán)境與職業(yè)健康，應(yīng)該盡可能避免使用。3、該合成工藝是直接將萃取溶劑減壓濃縮干得到目標(biāo)化合物C，沒有合適的結(jié)晶工藝，因此化合物C的純度不能得到保證。而化合物C作為獸藥非羅考昔的重要中間體，其純度會(huì)直接影響終產(chǎn)品非羅考昔的純度。

方法三為專利文獻(xiàn)CN107686471A報(bào)道的非羅考昔合成路線。以對(duì)溴苯丙酮為起始原料，與碘甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，生產(chǎn)化合物a；然后化合物a再與甲基亞磺酸鈉發(fā)生磺酰化反應(yīng)生成化合物b；最后化合物b以DMSO(即二甲基亞砜)為溶劑，加入NBS(即N-溴代琥珀酰亞胺)于80～100℃反應(yīng)10～14h。然后經(jīng)萃取分液、干燥濃縮，再在甲基叔丁基醚/正庚烷混合溶劑體系下結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物C。反應(yīng)式如下：

根據(jù)文獻(xiàn)“Org.lett.,2015,17,876-879”可知，該合成工藝中第三步化合物C的形成機(jī)理如下：

其中二甲基亞砜在反應(yīng)過(guò)程中不僅作為溶劑，還提供羥基化反應(yīng)得氧源，與溴化中間態(tài)反應(yīng)生成副產(chǎn)物二甲硫醚。二甲硫醚同苯甲硫醚類似，有難聞氣味，對(duì)環(huán)境很不友好。且二甲硫醚閃點(diǎn)為-38℃，在高熱下極易燃燒爆炸。而該步工藝需要在80～100℃反應(yīng)10～14h，存在安全隱患。