[發明專利]一種由聯硒鍵連接的溫度、氧化還原敏感型藥物遞送材料及其制備和應用

有效

• 申請號: 201810871807.0
• 申請日: 2018-08-02
• 公開（公告）號: CN108976356B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 徐峰;徐靜文;羅延齡
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C08F283/06
• 分類號: C08F283/06;C08F220/54;C08G65/337;A61K9/107;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種由聯硒鍵連接的溫度、氧化還原敏感型藥物遞送材料及其制備和應用，該材料為二硒代二丙酸?聚乙二醇酯?b?聚(N?異丙基丙烯酰胺)共聚物，具體是采用二硒代二丙酸與聚乙二醇酯化后形成的含多個聯硒鍵的結構與2?溴異丁酰溴反應得到大分子引發劑，繼而引發N?異丙基丙烯酰胺發生原子轉移自由基聚合而成，制備簡便，條件溫和。該材料在水溶液中自組裝為膠束，且結構中所含聯硒鍵和聚(N?異丙基丙烯酰胺)可分別對癌變組織中的高濃度氧化、還原性物質和較高溫度靈敏響應，解決了含硒藥物載體合成難、水溶性差、難修飾等問題。該材料生物相容性好，在抑瘤試驗中獲得了良好效果，可作藥物遞送材料應用于癌癥靶向治療。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料技術領域，具體涉及到一種由聯硒鍵連接的溫度、氧化還原敏感型藥物遞送材料及其制備方法，該材料具有多個溫度、氧化還原響應位點且穩定性、生物相容性好，可應用于腫瘤治療領域。

背景技術

目前，臨床抗癌藥物由于穩定性差、水溶性差、生物異質性分散等缺陷導致癌癥的治療效果大打折扣，因此可將疏水性藥物包覆在具有藥物增溶效果的雙親水嵌段共聚物膠束的內核中。但載藥膠束在體循環過程中經體液稀釋后，原有的膠束結構被破壞導致藥物提前泄露，對正常組織的副作用大。另外，對癌變部位特有的生理信號響應緩慢、藥物載體的穩定性差、生物相容性不盡人意是限制藥物載體使用的重要因素。此前，文獻報道的含硒藥物遞送材料制備困難、水溶性差、難修飾、分子量分布寬，因此將其引入藥物遞送材料相當困難。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種由聯硒鍵連接的溫度、氧化還原敏感型藥物遞送材料，其中含有多個對癌變組織的溫度及其含有的超高濃度的谷胱甘肽和活性氧響應的位點，解決了傳統含硒藥物載體的缺陷，該材料水溶性好、穩定性和生物相容性好，可用于腫瘤的靶向治療。

解決上述技術問題所采用技術方案的藥物遞送材料的結構式如下所示：

式中x為45或89，y為90～180的整數，m為5～10的整數；優選x為45或89，y為96～168的整數，m為7～10的整數。

上述由聯硒鍵連接的溫度、氧化還原敏感型藥物遞送材料的制備方法由下述步驟組成：

1、制備二硒代二丙酸-聚乙二醇酯

將式I所示的3,3’-二硒代二丙酸、聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、4-二甲氨基吡啶溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺體積比為1:1的混合溶劑中，在冰浴中活化1.5～3.5小時，然后加入N,N-二環己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液，在氮氣氛圍下室溫反應20～28小時，反應結束后分離提純，真空干燥至恒重，得到式II所示的二硒代二丙酸-聚乙二醇酯。

2、制備大分子引發劑

將式II所示的二硒代二丙酸-聚乙二醇酯溶于無水二氯甲烷，加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶，在冰浴中活化1～2小時，然后加入2-溴異丁酰溴的二氯甲烷溶液，在氮氣氛圍下室溫反應20～28小時，反應結束后分離提純，得到式III所示的大分子引發劑。

3、制備二硒代二丙酸-聚乙二醇酯-b-聚(N-異丙基丙烯酰胺)共聚物

將式III所示的大分子引發劑、N-異丙基丙烯酰胺溶于水與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，并加入三(2-二甲氨基乙基)胺和溴化亞銅，進行“冷凍-抽真空-解凍”操作三次，室溫反應20～28小時，反應結束后分離提純，得到式IV所示的二硒代二丙酸-聚乙二醇酯-b-聚(N-異丙基丙烯酰胺)共聚物，即由聯硒鍵連接的溫度、氧化還原敏感型藥物遞送材料。