[發(fā)明專利]一種異黃酮衍生物的分離方法及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810871722.2
• 申請日: 2018-08-02
• 公開（公告）號: CN109053667A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈濤;李妍茹;向蘭;王小寧;婁紅祥
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;C07D311/40;A61P11/00;A61P17/00;A61P3/10;A61P35/00;A61P25/28;A23L33/105;A61K8/49;A61Q19/00;A61Q19/08
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種異黃酮衍生物的分離方法及應(yīng)用。本發(fā)明公開了一種異黃酮在制備氧化應(yīng)激誘發(fā)疾病藥物中的應(yīng)用。所述異黃酮的化學(xué)式為：異黃酮能夠上調(diào)Nrf2及其調(diào)控的II相脫毒酶NQO1和抗氧化酶γGCS蛋白水平，其激活機(jī)制是通過增加Nrf2蛋白穩(wěn)定性，抑制Nrf2蛋白降解實現(xiàn)；采用砷誘導(dǎo)的肺支氣管上皮Beas?2B細(xì)胞損傷模型，評價了異黃酮的細(xì)胞保護(hù)作用，結(jié)果表明該化合物能夠增加細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化劑GSH水平，抑制砷誘導(dǎo)Beas?2B細(xì)胞損傷和凋亡。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種異黃酮在制備預(yù)防或治療氧化應(yīng)激誘發(fā)疾病藥物、保健品或化妝品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

人口膨脹與工業(yè)科技的迅猛發(fā)展，導(dǎo)致環(huán)境污染問題日益加劇。多種污染物，如碳硫氮氧化物(CO、SO₂、NO₂等)、重金屬(鉛、鉻、砷等)、顆粒物、電磁輻射、化學(xué)有機(jī)試劑等，不斷通過空氣、水源、食物和皮膚接觸等途徑，侵襲人體組織器官，引起氧化應(yīng)激。機(jī)體生成的大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物與過量的內(nèi)源性活性氧、活性氮，作用于細(xì)胞，直接或間接地造成細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生物大分子損傷突變與功能抑制，進(jìn)而誘發(fā)癌癥，神經(jīng)退行性疾病，心血管疾病，糖尿病，皮膚病和慢性阻塞性肺病等一系列嚴(yán)重疾病。因此，增強機(jī)體抗氧化能力，清除體內(nèi)氧化活性產(chǎn)物，抑制細(xì)胞氧化損傷，對防治由氧化應(yīng)激引發(fā)的相關(guān)疾病而言具有重要意義。

Nrf2(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2)信號通路是調(diào)控人體氧化應(yīng)激的關(guān)鍵通路，是化學(xué)預(yù)防劑(藥物)作用的優(yōu)良靶點。核因子Nrf2是保護(hù)細(xì)胞對抗氧化損傷的重要轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，Nrf2就被激活并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，通過與抗氧化反應(yīng)原件(ARE)結(jié)合，來編碼GCL、UGT、NQO1、γGCS、CAT、SOD等II相解毒酶及內(nèi)源性抗氧化蛋白酶，從而清除體內(nèi)有害毒物，降低氧化活性產(chǎn)物水平，恢復(fù)體內(nèi)氧化還原平衡。但機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)在激活Nrf2通路的同時，生成的大量ROS、自由基等有害物質(zhì)，亦對組織器官造成嚴(yán)重?fù)p傷，進(jìn)而誘發(fā)多種疾病發(fā)生。

因此，當(dāng)機(jī)體暴露于親電性異物、化學(xué)致癌物等損傷機(jī)體的環(huán)境污染物時，我們可以利用外源性Nrf2激動劑，來提前上調(diào)組織中保護(hù)性蛋白酶的表達(dá)，及時降低組織中活性氧和毒物的水平，增強機(jī)體自身防御能力，進(jìn)而對慢性阻塞性肺疾病、皮膚病、慢性腎病、呼吸道炎癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生預(yù)防作用。激活Nrf2信號通路，能夠上調(diào)II相解毒酶水平，清除污染物中致癌物或降低其毒性，抑制致癌物誘導(dǎo)的DNA損傷、基因突變，從而預(yù)防腫瘤的發(fā)生。上調(diào)Nrf2表達(dá)，能夠增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平，增強抗氧化酶活性，清除細(xì)胞內(nèi)活性氧，抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，降低慢性阻塞性肺疾病、皮膚病、慢性腎病、呼吸道炎癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)病率。

近年來，人工合成抗氧化劑多為酚類化合物，如丁基羥基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基對甲酚(BHT)。但由于其毒性和致癌作用，BHA、BHT已被立法機(jī)構(gòu)限制使用。因此，從天然產(chǎn)物中尋找具有預(yù)防和治療作用的安全、天然抗氧化劑，是抗氧化藥物研發(fā)的重要途徑。異黃酮是一種天然來源的雌激素結(jié)構(gòu)類似物，其中大豆異黃酮，已被證明具有雌激素樣作用，能夠與女性體內(nèi)雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌，保持婦女體內(nèi)雌激素水平平衡，從而達(dá)到美容養(yǎng)顏，延緩衰老，降低更年期綜合征癥狀，預(yù)防雌激素流失所造成的冠心病、動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松疾病等功效。此外相較于直接補充雌激素的雌激素代替療法，大豆異黃酮具有更低的毒副作用，能規(guī)避更年期婦女患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。

異黃酮5-羥基-4，7’-二甲氧基異黃酮(5-Hydroxy-4,7’-dimethoxy-isoflavone)，與大豆異黃酮相較而言，其苯并吡喃-4-酮3位的取代基不是對羥基取代苯，而是對甲氧基取代苯，這種結(jié)構(gòu)不僅加強了藥物的脂溶性，更利于人體吸收，還增強了苯并吡喃-4-酮2位的親電性，使其成為強活性的Nrf2激動劑。但是，目前并未有文獻(xiàn)對5-羥基-4，7‘-二甲氧基異黃酮進(jìn)行活性檢測。

發(fā)明內(nèi)容