[發明專利]一種具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201810865923.1
• 申請日: 2018-08-01
• 公開（公告）號: CN108864107B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 侯延生;秦定坤;陳昊
• 申請（專利權）人: 南通睿灃新材料技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P31/04
• 代理公司: 合肥兆信知識產權代理事務所(普通合伙) 34161
• 代理人: 孟祥龍

本發明公開了一種具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法，屬于醫藥合成技術領域。本發明的技術要點為：其中R為O，S。本發明與現有技術相比具有以下有益效果：本發明合成方法簡單、分子結構新穎且反應效果重復性好，對大腸桿菌和金黃葡萄球菌均有抑制作用，且對人成纖維細胞具有安全性，有望進一步推廣應用。

技術領域

本發明屬于抗菌藥物合成技術領域，具體涉及一種具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法。

背景技術

雜環化合物廣泛存在于自然界中，許多天然雜環化合物在動、植物體中起著重要的生理作用。例如血紅素、葉綠素、DNA及RNA中的堿基、酶和輔酶中催化生化反應的活性部位及中草藥的有效成分生物堿等，都是含氮雜環化合物；為數不多的維生素、抗生素以及一些植物色素和植物染料都含有雜環化。目前合成的雜環化合物涉及醫藥、農藥、染料、生物模擬材料、分子器件。儲能材料等，尤其在現代藥物中，雜環化合物占有有相當大的比重，與人們的生活息息相關。藥物治療方面成熟的雜環化合物有抗高血壓系統藥物卡托普利，雷米普利、抗心絞痛藥哌嗪類衍生物曲美他嗪、調血脂藥氟伐他汀、環吡咯酮類鎮靜催眠藥佐匹克隆、咪唑吡啶類催眠藥唑吡坦等。

多取代吲哚衍生物是一類非常重要的含氮雜環化合物，廣泛存在于自然界的眾多天然產物和藥物分子中，具有獨特的生物活性和藥物活性，不僅是非常重要的精細化工中間體，而且廣泛應用于農藥、醫藥、染料、飼料、香料、食品及添加劑等領域，所以其化學合成一直吸引著廣大有機化學家。因此，設計新穎的反應底物，發展新的合成方法用于合成多取代吲哚及其衍生物，具有非常重要的學術意義和應用價值。例如靛紅重要的多取代吲哚類化合物。靛紅系天然存在于自然界的吲哚類化合物，是維持龍蝦存活所必需的一種天然抗生活性物質，也存在于人體內及傳統抗菌、消炎解毒的中藥板藍根、大青葉和清黛中，該物質化學結構已證明，其單體現已可人工合成。縱觀靛紅的藥理活性及其分子結構特征，靛紅具有保護神經、抗病毒、抗驚厥、抗癲癇、抗帕金森病、抗癌、降低脂褐素、黑素、氧自由基等作用，在離體和活體證明了其抗衰老、抗氧化作用機制等活性。

我們在靛紅的結構基礎上進行了修飾，合成了一種結構新穎的吲哚類化合物，該化合物對人正常細胞無毒性，并且具有顯著的抗菌作用。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種合成方法簡單、原料價格低廉，結構新穎的具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)、以甲酰胺和丙二酸二甲酯為起始原料，在堿性化合物作用下，經過縮合得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺；

(2)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺與碘苯發生取代反應得到化合物1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯；

(3)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯在氫源化合物作用下經自身成環得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉；

(4)、3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉在銅催化劑作用下脫去一分子酯基得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯；

(5)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氯化試劑作用下，與N,N-二甲基甲酰胺發生取代反應得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯；

(6)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯經酸水解得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸；

(7)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸與脲類化合物發生成環反應得到目標化合物。