[發明專利]一種具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201810865923.1
• 申請日: 2018-08-01
• 公開（公告）號: CN108864107B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 侯延生;秦定坤;陳昊
• 申請（專利權）人: 南通睿灃新材料技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P31/04
• 代理公司: 合肥兆信知識產權代理事務所(普通合伙) 34161
• 代理人: 孟祥龍

1.一種具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

步驟(1)、以甲酰胺和丙二酸二甲酯為起始原料，在堿性化合物作用下，經過縮合后酸處理得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺鹽酸鹽；

步驟(2)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺鹽酸鹽與碘苯發生取代反應得到化合物1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯；

步驟(3)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯在氫源化合物作用下經自身成環得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉；

步驟(4)、3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉在銅催化劑作用下脫去一分子甲酸甲酯得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯；

步驟(5)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氯化試劑作用下，與N,N-二甲基甲酰胺發生取代反應得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯；

步驟(6)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯經酸水解得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸；

步驟(7)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸與脲類化合物發生成環反應得到目標化合物。

2.根據權利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法，其特征在于：步驟(1)的具體過程為：在反應瓶中預先加入四氫呋喃，氮氣保護下，于室溫的條件下分批加入堿性化合物，加完后繼續加入四氫呋喃；在內溫15～25℃的條件下緩慢滴加甲酰胺與丙二酸二甲酯的混合溶液，滴加過程中需使用氮氣伴隨所產生的氫氣排出反應瓶，滴加完后反應溫度升至20～40℃，TLC檢測原料反應完全，后繼續補加四氫呋喃，然后體系降溫至0℃，緩慢加入濃度為2mol/L的鹽酸溶液調節反應體系的pH為4～5，滴加過程中反應瓶中的固體明顯增多，加完后立刻抽濾，濾餅烘干后得到白色固體1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺鹽酸鹽；所述的堿性化合物為氫化鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、氫化鈉和甲醇鈉混合物、氫化鈉和甲醇鉀混合物；所述的堿性化合物為氫化鈉、甲醇鈉、甲醇鉀時，丙二酸二甲酯與堿性化合物的投料量摩爾比為1:2～6；所述的堿性化合物為氫化鈉和甲醇鈉混合物或氫化鈉和甲醇鉀混合物時，丙二酸二甲酯與堿性化合物的投料量摩爾比為1:2～5。

3.根據權利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法，其特征在于：步驟(2)的具體過程為：把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺鹽酸鹽和碳酸鉀加入溶劑中，攪拌均勻后再加入碘催化劑和碘苯，升至一定溫度，攪拌反應一段時間后，抽濾反應液，在真空條件下蒸除溶劑，然后加入冰水中攪拌均勻，再后用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相，濃縮后經硅膠柱層析分離得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯；所述的溶劑為氯仿，四氯化碳，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚；所述的碘催化劑為碘化鉀，碘化亞銅；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺鹽酸鹽與碳酸鉀的投料量摩爾比為1～3；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺鹽酸鹽與碘催化劑的投料量摩爾比為10：0.2～1。

4.根據權利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法，其特征在于：步驟(3)的具體過程為：把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯和氫源化合物加入到無水處理的二氯甲烷中，在氮氣保護下加熱至回流，TLC監控原料反應完全后，過濾反應液，濃縮濾液后經硅膠柱層析分離得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉；所述的氫源化合物為氫化鈣、氫化鎂、氫化鋰；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯與氫源化合物投料量摩爾比為1:2～4。

5.根據權利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚類化合物的制備方法，其特征在于：步驟(4)的具體過程為：把3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉加入溶劑中，再加入銅催化劑，在70～150℃條件下反應至原料反應完全，過濾反應液，再加入二氯甲烷萃取反應液多次，合并有機相后用水洗滌后濃縮，然后在丙酮和正己烷的混合液中100mL中重結晶得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯；所述的溶劑為喹啉、二甲基亞砜；所述的銅催化劑為氯化銅，氧化銅，溴化銅，碘化銅，硫酸銅；所述的吲哚啉-3,3-二甲酸甲酯與銅催化劑的投料量摩爾比為1:0.1～0.3。