[發明專利]一種高純度3-（4-氯苯）戊二酸精制制備方法

在審

• 申請號: 201810864884.3
• 申請日: 2018-08-01
• 公開（公告）號: CN109053425A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 李彥雄;黃晉;曾煜樣;蒙發明;徐亮;毛波
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C51/43
• 分類號: C07C51/43;C07C57/58
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 張海文

本發明公開了一種高純度3?(4?氯苯)戊二酸精制制備方法，包括3?(4?氯苯)戊二酸粗品的合成和粗品純化，通過采用控制3?(4?氯苯)戊二酸粗品的合成方法，采用不同于文獻的精制工藝，通過甲基異丁基酮除雜，取得了較好技術效果，能顯著降低3?(4?氯苯)戊二酸粗品中主要雜質原料中間體a、中間體b以及工藝雜質的含量，HPLC檢測3?(4?氯苯)戊二酸純度達到99.8％以上，雜質限量均小于0.1％。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，特別涉及一種高純度3-(4-氯苯)戊二酸精制制備方法

背景技術

3-(4-氯苯)戊二酸是合成巴氯芬的重要中間體，該藥在治療中樞性痙攣性癱瘓等臨床治療中獲得很好治療效果。同時藥效穩定，副作用較小。至今已在60多個國家應用。

巴氯芬結構式

目前最主要3-(4-氯苯)戊二酸合成方法為：

現有文獻報道的除雜方法包括通過乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯、丙酮重結晶除雜，通過重復上述純化工藝發現中間體a殘留量達到0.7％，中間體b殘留量1％，通過多次純化依然效果不明顯，無法滿足雜質殘留0.1％以下。為此，如何制備雜質殘留更低的3-(4-氯苯)戊二酸是本領域一項重要課題。

發明內容：

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，發明人在現有粗品合成方法基礎上設計了一種3-(4-氯苯)戊二酸粗品的高純度純化方法。

本發明采用以下技術方案：

一種高純度3-(4-氯苯)戊二酸精制制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)3-(4-氯苯)戊二酸粗品的合成：

合成路線為

將原料a、原料b、溶劑和堿投入反應容器中，反應5-8h，反應溫度為25～50℃，反應后將體系抽濾，得到3-(4-氯苯)戊二酸粗品；

(2)3-(4-氯苯)戊二酸粗品的純化：

將3-(4-氯苯)戊二酸粗品加入純化溶劑中，加熱至40～80℃使固體溶解，冷卻至0～10℃析晶0.5-2h，抽濾，減壓干燥得到3-(4-氯苯)戊二酸精制品。

優選地，所述原料a與原料b的摩爾比為1:2～4。

優選地，所述的溶劑選自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙醇中的任意一種。

優選地，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任意一種。

優選地，所述堿與原料a的比例為1:7～10/kg。

優選地，所述原料a與溶劑的比例為1:3～5/kg。

優選地，所述的純化溶劑選自2-丁酮、甲基異丁基酮和甲基叔丁基醚中任意一種或幾種組合。

優選地，所述3-(4-氯苯)戊二酸粗品和純化溶劑的比例為1:1～15/kg。

優選地，所述減壓干燥的溫度為40-60℃。

本發明通過采用控制3-(4-氯苯)戊二酸粗品的合成方法，采用不同于文獻的精制工藝，通過純化溶劑除雜，取得了較好技術效果，能顯著降低3-(4-氯苯)戊二酸粗品中主要雜質原料中間體a、中間體b以及工藝雜質的含量。

優選中間體a與中間體b的摩爾比為1:2～4，更優選1:2～2.5。

優選反應溫度為25～50℃，更優選25～35℃。